脂肪肝的藥物治療

　　肝臟是脂肪代謝的重要場所。當肝臟對脂肪合成能力增加和/或轉運入血的能力下降時，脂類物質(主要為三酰甘油)在肝內蓄積過多，超過肝臟重量的5%，或在組織學上50%以上的肝實質脂肪化時，即為脂肪肝[1]。脂肪肝不是一個獨立的疾病，而是由多種疾病和原因引起的肝臟脂肪性變。最常見原因為肥胖、酒精中毒、糖尿病；其次為營養失調、藥物中毒、妊娠、遺傳等。
　　隨著我國人民物質生活的不斷改善，我國脂肪肝的發病率逐年升高，已占到平均人口的10%，在肥胖、嗜灑和糖尿病人群中可高達50%～60%，其中約25%的患者發生肝纖維化，1.5%～8.0%的患者發展為肝硬化。因此，脂肪肝的防治對阻止慢性肝病進展和改善預后是十分重要的。

　1． 脂肪肝的發病機制
至今尚未明確，下列因素可能起一定的作用[2,3]。
　　1.1 脂肪代謝異常：①游離脂肪酸輸送入肝增多；②肝合成游離脂肪酸或由碳水化合物合成三酰甘油增加；③脂肪酸在肝線粒體b氧化減少；④極低密度脂蛋白合成分泌減少，三酰甘油轉運障礙。
　　1.2 激素的影響：雌激素、皮質醇、生長激素、胰高糖素、胰島素及胰島素樣生長因子等，可能通過改變能量代謝來源而誘發脂肪肝形成。
　　1.3 環境因素：飲食、營養狀態、食物污染及肝炎病毒感染(主要是HCV)等因素與脂肪肝及其并發脂肪性肝炎、肝硬化有關。
　　1.4 遺傳因素：無論是酒精性或非酒精性，都存在一定的遺傳發病因素。ALD是多基因遺傳性疾病，乙醇脫氫酶(ADH)、細胞色素P450 2E1(CYP2E1)或稱微粒體乙醇氧化系(MEOS)、醛脫氫酶(ALDH)均有遺傳多態性，當存在高活性ADH同功酶，高活性CYP2E1或低活性ALDH時，可致乙醛產生率增加而氧化率減退。
　　1.5 氧應激及脂質過氧化損傷：促氧化物增多和抗氧化物減少的氧應激，可致來自分子氧的游離基或反應性氧產生增加，反應性氧與多價不飽和脂肪酸起脂質過氧化反應生成過氧化脂質。
　　1.6 免疫反應：新抗原表達、淋巴細胞表型改變、體液抗體及細胞因子出現與免疫反應有關。
　　1.7 肝篩改變：肝竇內皮細胞層呈篩孔狀結構(即肝篩)，其對脂質代謝具有選擇性，以維持肝臟結構的正常；肝篩結構和功能的變化可引起脂質代謝障礙導致脂肪肝、肝纖維化和肝硬化。
　　1.8 游離脂肪酸的作用：肝臟脂肪氧化磷酸化和脂肪酸的b氧化受損在脂肪性肝疾患的形成過程中起著關鍵作用。
　　1.9 缺氧和肝微循環障礙：長期嚴重的脂肪肝可因肝內代謝嚴重紊亂或者脂變的肝細胞壓迫肝竇，引起肝細胞缺血壞死，從而誘發肝纖維化肝硬化。酒精性和非酒精性脂肪肝發生肝硬化的進程和機率不同，可能與兩者引起肝微循環障礙及缺氧的程度不同有關。

　2. 脂肪肝的臨床表現
脂肪肝患者，有一部分除體重增加外無明顯癥狀。大部分人有乏力、食欲不振、腹脹、腹瀉等癥狀。有的人因肝體積增大、肝包膜被牽拉而感肝區脹痛。如有肝炎病史患者，往往自認為肝病加重而更加限制活動、增加營養；由于體重日增，脂肪肝加重，肝區疼加劇，形成惡性循環。個別人因小膽管受壓可有輕度黃疸。還有一部分人只表現為長期輕、中度轉氨酶升高，而無任何不適感，只是在體檢時發現轉氨酶升高、血脂升高尤其是三酰甘油升高。超聲檢查有助于發現脂肪肝。B超檢查常表現為肝實質反射波呈前部增強而底部減弱。CT掃描，可見肝實質密度減低（CT值低）。尤其與脾臟對比更加清晰易辨。肝穿刺活檢有助于確診。

　3．脂肪肝的藥物治療
治療脂肪肝的藥物很多，主要分為：降脂性藥物、護肝去脂藥和中醫中藥。但需說明的是，目前脂肪肝的治療仍以去除病因，積極治療原發病和堅持合理飲食制度為主，藥物僅起輔助治療作用，應根據脂肪肝的病因和病情合理選用。
　　3．1 降脂性藥物[4,5]：
　　　3.1.1 氯貝特類 包括氯貝特、苯扎貝特、非諾貝特等。具有降低血漿三酰甘油和抑制其合成、抑制肝膽固醇的合成，同時尚可降低低密度脂蛋白和血尿酸。因此，最適合于血漿三酰甘油明顯增高和糖尿病伴高脂血癥的患者。近年來開發的微粒化非諾貝特使吸收率增加30%，并且降低了血漿內活性成分的變異性，吸收均勻，血藥濃度穩定，因此被認為是最優秀的第三代苯氧芳酸類制劑。常用口服量為200mg，qd，2～3月為一療程。本品安全可靠，短期(<12月)和長期(6月～6年)應用總不良反應發生率分別為6.3%和11.3%，主要表現為上腹部不適、飽脹燒灼感、食欲下降或輕度腹瀉等[6,7]。
　　　3.1.2 膽堿、蛋氨酸 膽堿為構成卵磷脂的成分之一，參與體內甲基移換作用及脂蛋白代謝，不僅能去脂，而且對肝中脂肪酸的氧化也起重要作用。蛋氨酸是一種必需氨基酸，在體內提供甲基合成膽堿，可影響機體的磷脂代謝及維持生物膜結構和功能完整性。據研究，大鼠飲食中缺乏膽堿或蛋氨酸均可發生脂肪肝和肝纖維化，而補充膽堿及蛋氨酸可防止或減輕膽堿缺乏性和酒精性肝損傷的發生，使肝臟病理學改變逆轉。二者常配伍用于治療高脂血癥。近年來發現，人類膽堿缺乏僅見于惡性營養不良和長期接受靜脈高能營養治療者。因此認為這兩種藥物僅適用于惡性營養不良和長期接受靜脈高營養治療所致的脂肪肝。常用的制劑有：氯化膽堿，0.3～1.0g/次，po,tid。復方膽堿，每支2ml，qd或bid，肌注。蛋氨酸：每次1～2g，tid。目前國內市場上常用的東寶肝泰片也屬該類藥物，其主要成分為：蛋氨酸、重酒石酸膽堿、維生素B12等九種藥物。用法為1次3片，每日3次。李俊等[8]用東寶肝泰加脂必安治療脂肪肝149例，取得肝臟影像學明顯改善的良好療效。
　　由于慢性肝病患者肝臟S-腺苷甲硫氨酸合成酶和磷脂酰醇胺-N-甲基轉移酶的活性下降，血漿蛋氨酸的清除率下降，因此長期或大量口服蛋氨酸治療，有誘發肝性腦病的危險。故近年來這2類藥物已很少應用。
　　　3.1.3 煙酸類 為B族維生素類。煙酸有抑制脂肪組織中脂肪的分解，降低血漿中脂肪酸的水平，從而影響了肝內三酰甘油的合成；煙酸還可阻斷兒茶酚胺、促腎上腺皮質激素、糖皮質激素等對脂肪的分解，并抑制3-羥-3-甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶活性，使膽固醇的合成減少。此外，還有較強的周圍血管擴張作用。因此該藥具有降低血漿三酰甘油、極低密度脂蛋白和膽固醇，調節血脂的作用。其降低三酰甘油的作用比降低膽固醇的作用更為明顯，因此可用于治療脂肪肝。目前常用的煙酸類降脂藥有：維生素E煙酸酯，0.1～0.3g，tid；戊四煙酯，1～2g，tid。盡管目前新一代的煙酸類藥物的不良反應比以前明顯減少，但由于其降血脂的療效遠不如氯貝特類確切，因此有人主張不用此類藥物[1]。
　　　3.1.4 其他降血脂藥 HMG-CoA還原酶抑制劑辛伐他汀可抑制肝Ito細胞的增殖，且可顯著改善酒精性脂肪肝患者的肝功能及血脂代謝紊亂，其降脂療效與患者是否合并HCV感染無關。普伐他汀可顯著降低高脂飲食引起的高脂血癥和脂肪肝家兔的血脂水平，使肝內的脂肪沉積得到改善[6]。抗氧化劑中的還原型谷胱甘肽、牛磺酸、β胡蘿卜素、維生素E等有利于減輕肝臟脂肪沉積所造成的脂質過氧化性損害，防止肝纖維化形成。
　　對于上述降脂藥物在脂肪肝治療中的地位，目前仍有異議[9]。因為，許多降脂藥可能趨使血脂更集中于肝臟進行代謝，反而促進脂質在肝內的蓄積，并損害肝功能。因此，在無明顯高脂血癥的患者中，不應長期盲目服用降脂藥物。
　　3.2 護肝去脂藥
　　　3.2.1 不飽和脂肪酸及磷脂類 該類藥物是生物膜和肝臟合成極低密度脂蛋白的重要組分，對機體的脂肪吸收、轉運和多價不飽和脂肪酸的儲存起著重要作用，肝臟合成磷脂非常活躍，長期酗酒者生物膜中不飽和脂肪酸和磷脂類減少，從而影響膜的結構和功能，導致脂質代謝異常和肝臟脂肪沉積。Gumderman[10]用多價不飽和卵磷脂(肝得健)治療32例伴有脂肪肝的糖尿病患者，用藥6個月后，在肝腫大消失、肝功能指標改善、肝細胞脂肪沉積減少等方面明顯優于對照組；且患者對該藥的耐受性好，提示可用于治療脂肪肝。臨床常用劑量為：1～2粒，tid，po；針劑通常每次5ml，qd，靜脈注射，嚴重病例可用至10～20ml.d-1。
　　　3.2.2 S-腺苷甲硫氨酸(SAMe) SAMe是存在于人體所有組織和體液中的一種生理活性分子，主要由肝臟S-腺苷甲硫氨酸合成酶催化底物蛋氨酸和ATP而合成。它作為甲基供體和生理性巰基化合物的前體參與體內許多重要生化反應。它可通過質膜磷脂和蛋白質的甲基化影響其流動性和微粘性，通過轉硫基化增加肝內谷胱甘肽、硫酸根及牛磺酸水平，增加半胱氨酸和輔酶A等的合成。因而在維持肝細胞線粒體結構和功能完整性方面起關鍵作用。臨床上，SAMe主要用于治療膽汁淤積性肝病。目前的主要制劑是思美泰，初始治療：500～1000mg.d-1，肌肉或靜脈注射，共2周；維持治療：1000～2000mg.d-1，po。在小規模的臨床研究中發現，因長期酗酒可使體內SAMe合成酶的活性下降，SAMe及其代謝產物生成減少，肝細胞清除自由基抗脂質過氧化的能力減弱，SAMe治療酒精性脂肪肝患者的ALT和GGT水平明顯下降。但因思美泰的價格昂貴，近期內很難在臨床上廣泛使用。
　　　3.2.3 保肝降酶藥 以往認為脂肪肝對肝功能的影響很小，無須服用護肝降酶藥物。近年來，隨著脂肪肝發病率的不斷增高發現，有30%以上的脂肪肝患者血清轉氨酶水平可增高至正常上限的2～3倍，酒精性脂肪肝的患者ALT和AST的水平有時可升高至正常上限的5～10倍，且AST/ALT＞2，GGT的水平明顯高于正常，且被認為是酒精性肝損害的診斷依據之一。因此，對有肝功能異常的患者應給予護肝降酶藥物治療。可選用垂盆草沖劑10g，tid；護肝片4片/次，tid。但這些降酶類藥物突然停藥后，可出現轉氨酶的反跳。因此，在肝功能正常后應逐漸減量至停用。甘草甜素類制劑也可選用，但由于該藥有類固醇樣作用，長期服用可升高血糖及血壓，不利于脂肪肝的治療。由于脂肪肝屬于一種慢性肝損害，尤其是酒精性脂肪肝常表現為AST＞ALT，因此不主張選用聯苯雙酯類降酶藥物[11]。
　　　3.2.4 其他護肝藥 熊去氧膽酸(Ursodexycholic acid) 有類似膽固醇樹脂消膽胺的作用，可降低血脂，并可穩定肝細胞膜和抑制單核細胞產生細胞因子。Laurin等[12]用熊去氧膽酸或氯貝丁酯治療非酒精性脂肪肝40例。結果表明氯貝丁酯治療非酒精性脂肪肝未見臨床效果，而熊去氧膽酸治療12個月后患者的ALP、ALT、GGT和肝臟脂肪性變均獲得明顯改善。硫普羅寧(凱西萊)為一種新型巰基類藥物，在參與系列化代謝等方面有重要作用。可防治化學物質所致的肝損傷，加速酒精在體內的排泄[13,14]，防止三酰甘油的堆積，用于治療脂肪肝；水飛薊類藥物可對酒精性和藥物中毒性肝損害有較好的療效；葡萄糖醛酸內酯可抑制肝糖原的分解，使肝糖原增加，脂肪貯量減少，降低血清轉氨酶；維丙胺可促進肝細胞再生，降低血脂；肌苷和肌苷酸鈉可提高輔酶A和丙酮酸氧化酶的活性，改善肝功能，防止脂肪肝。
　　3.3 中醫中藥[1，15] 許多中草藥具有降血脂的作用，如何首烏、丹參、澤瀉、川芎、決明子、山楂等；一些中藥方劑，如小柴胡湯、四逆散、六味地黃丸對治療脂肪肝和高血脂癥均有一定的療效。目前治療脂肪肝較常用的中成藥和中藥提取物有茶色素、血脂康和脂必妥。茶色素是從綠茶中提取的天然有效成分。有較好調節血脂紊亂的作用，可降低血清膽固醇和三酰甘油，還有顯著的抗脂質過氧化和清除自由基作用。適用于治療高脂血癥和脂肪肝。用法：1-2粒，tid。血脂康以大米制碭紅曲為原料，利用現代生物技術和現代醫學手段，選育出能調節血脂的優良菌種制成的中藥。能有效果防治動脈粥樣硬化及由此引發的冠心病、腦血栓等心血管疾病。用法為：0.6 g, 2次/d。脂必妥中的主要成分為：山楂、白術、紅曲等，用法為：1.05 g,3次/d。肖超烈[16]等用以上兩藥治療高膽固醇血癥，均取得較好的療效。中醫把脂肪肝按其病機分為肝郁氣滯、氣滯血瘀和痰濁內阻等不同的型別，因此，用中醫中藥進行脂肪肝的治療應進行辯證。

　4．各種類型脂肪肝治療的要點：
　　4.1 病毒性肝炎合并脂肪肝 病毒性肝炎患者發生脂肪肝，與肝臟利用脂肪的能力下降有關，同時因趨脂因子的減少而使脂肪外移減少，加之過分限制體力活動、長期高熱量高糖飲食而逐漸形成脂肪肝。由于病毒性肝炎患者肝臟對藥物的解毒能力下降，在服用氯貝特類藥物時，易引起肝功能損害。因此，應選用護肝去脂類藥物。肝功能不正常者，可服用降酶藥物治療。病毒性肝炎合并脂肪肝，其預后主要取決于肝炎本身的進程。因此，使用抗病毒藥物治療病毒性肝炎有利于脂肪肝的好轉，并可減輕由于長期的肝內脂肪沉積引起的肝纖維化。
　　4.2 營養過剩性脂肪肝的治療 在脂肪肝的治療中，對作為脂肪肝的基礎的肥胖、營養過剩、糖尿病等病態，必須通過合理飲食、適當運動和積極治療糖尿病等方法進行全面治療。不能僅期望服用一些藥物，在短期內達到治愈脂肪肝的目的，也不應盲目服用降脂藥，以免加重肝臟負擔，加重脂肪肝所致的肝損傷。
　　4.3 酒精性脂肪肝的治療 酒精性脂肪肝的治療關鍵在于戒酒。如果在酒精性脂肪肝的早期戒酒，肝內脂肪變性可完全恢復。酒精性脂肪肝的中晚期戒酒，已形成的脂肪肝和肝硬化的病變均可有明顯的逆轉。
　　4.4 如何對待血脂正常的脂肪肝患者 血脂正常的脂肪肝患者主要是因為肝臟對脂肪代謝的能力減退，或進食的脂肪超出了肝臟對其的代謝能力。因此，其主要治療措施是加強肝臟對脂肪的代謝能力，同時減少飲食中脂肪的入量。治療可選用硫普羅寧、水飛薊類藥物等藥物治療。降脂藥物促進肝臟內的脂肪代謝，反而可加重肝臟負擔。

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