脂肪性肝病的治療對策

    當前酒精性肝病（ALD) 患病率居高不下，而非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）發病率不斷攀高，且起病漸趨低齡化，兩者與病毒性肝炎并存者亦不少見。更為可怕的是，NAFLD不但與ALD相似，可導致肝硬化、肝細胞癌和肝功能衰竭，而且與2型糖尿病以及動脈硬化性心腦血管事件關系密切。然而迄今尚缺乏防治脂肪性肝病（FLD）的特效藥物，現有對策主要為“提高認識、綜合防治，加強宣教，重在實施”。   

    1. 治療目標：ALD治療的首要目標是終生戒酒；其次為通過相關藥物控制肝炎活動、阻止肝病進展；對于重型肝炎和失代償期肝硬化則只能致力于防治并發癥，旨在為挽救生命的肝移植贏得時間。此外，應將FLD患者的普及教育和對治療的依從性作為防治疾病的基本目標。   

    NAFLD患者肝病常呈良性經過，然而脂肪蓄積可使肝臟對其它損傷因素更為敏感，且可影響慢性病毒性肝炎的進展及抗病毒治療效果。超重和肥胖者，脂肪肝的出現提示“惡性肥胖”。前瞻性研究顯示NAFLD的主要死因為2型糖尿病、心腦血管事件以及代謝綜合征相關腫瘤，而肝病相關殘疾和死亡主要見于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者。為此，治療NAFLD的首要目標為改善胰島素抵抗（IR）、控制代謝紊亂，而逆轉肝脂肪變為其次要目標，僅部分患者還需考慮防治脂肪性肝炎、減少肝病相關事件發生。至于是否需戒酒或減少飲酒（<20g/d）尚無定論，因有研究報道少量飲酒可改善IR、升高高密度脂蛋白水平，減少糖尿病和動脈硬化的發生。   

    2. 治療原則：FLD的處理包括基礎治療、針對肝病的藥物治療以及防治肝病并發癥等方面，并遵循“早期干預、長期堅持，整體治療與個體化相結合”的方案。改變生活方式以及治療伴發病和相關危險因素是整體治療的基本前提。成功的基礎治療可逆轉單純性脂肪肝及其伴隨的全身病變，提高保肝藥物治療脂肪性肝炎的效果，并可防止肝移植術后FLD復發。   

    基礎治療適用于各種類型的FLD患者，具體措施包括：改變生活方式，通過健康宣傳教育以及心理和行為修正治療、甚至聯用戒酒/減肥藥物，做到“合理膳食、增加運動、節制飲酒、慎用肝毒藥物及避免接觸肝毒物質”；治療原發疾病，對于中重度肥胖特別是合并冠心病危險因素者，可短期應用奧利司他、西布曲明，以提高節食、鍛煉的減肥效果；對于糖耐量損害或2型糖尿病者，可用二甲雙胍、噻唑烷二酮類（TZDs）改善IR，并將糖化血紅蛋白控制在7%以下；具有2個以上危險因素的高脂血癥患者，可謹慎使用吉非羅齊、普伐他汀等藥物將血脂降至安全水平。基礎治療3～6月以上肝內脂肪沉積仍未緩解者需考慮：FLD的病因或誘因沒有去除且仍在起效；未能找到真正病因；已發生脂肪性肝炎、肝纖維化。相應對策為重新考慮病因和誘因；加強原發基礎疾病的治療；聯用保肝藥物。   

    保肝藥物是藥物干預的重要組分之一，旨在保護肝細胞、拮抗氧應激/脂質過氧化、抗炎、抗凋亡、抗纖維化，以提高單純性脂肪肝防范“二次打擊”能力，避免減肥和降血脂藥物可能誘發的肝膽并發癥，減輕甚至逆轉脂肪性肝炎患者的肝內炎癥、壞死及纖維化。鑒于FLD的自然病程尚不十分清楚，預示肝病進展的諸多危險因素亦未完全闡明，而保肝藥物效果有限且長期用藥的費用難以承受，故不可能對所有影像學發現的FLD患者均給予藥物治療。究竟哪些患者需用保肝藥物，應根據循證醫學臨床試驗結果綜合考慮。建議保肝藥物用于以下類型FLD：（1）伴有肝功能異常（例如，血清轉氨酶、γ-谷胺酰轉肽酶持續增高）或肝活體組織檢查提示脂肪性肝炎、肝纖維化；（2）脂肪性肝炎/進展性肝纖維化的高危人群，例如年齡>45歲、內臟性肥胖、糖尿病、高血壓、高甘油三酯血癥、明顯的IR等多項指標并存；（3）酒精性脂肪肝已戒酒3月或非酒精性脂肪肝基礎治療6月仍無效，或所采用的基礎治療有可能導致肝膽系統并發癥，或隱源性脂肪肝有慢性肝病相關征象。一般選用水飛薊素、多烯磷酯酰膽堿等1～2種保肝藥物治療半年至1年，或用至肝功能正常和（或）影像學脂肪肝消退為止。原則上不用或不單獨使用五味子類僅僅只能降低血清轉氨酶的各種中西藥物。   

    終末期FLD需防治門靜脈高壓和肝功能衰竭及其并發癥，對于亞急性NASH并肝衰竭和終末期肝硬化患者，肝移植可能是挽救生命的惟一選擇。但是如果不能有效控制體重和堅持戒酒，則移植后FLD極易復發。因此，肝移植前應爭取將患者體重指數減至35kg/m2以下，并需戒酒半年以上，移植后繼續堅持基礎治療。   

    3. 治療現狀：當前FLD的治療主要致力于去除或減輕導致肝臟損害的兩大因素——酒精濫用和肥胖。戒酒對于各型ALD的治療及其生存率改善均至關重要,戒酒后1～2周肝脂肪變可消退，肝臟炎性損傷亦可在數月內緩慢恢復。然而部分中重度酒精性肝炎患者戒酒后肝炎持續存在，其中25%的患者5年內進展為肝硬化。減肥亦非NAFLD理想的治療措施。不伴有體重增加的NAFLD，節食和鍛煉無助于脂肪肝的消退；而肥胖性脂肪肝減肥速度過快可致肝內炎癥和纖維化加劇。事實上更多的情況是難以戒酒和減肥，而對于肥胖患者，單純依靠控制糖、脂代謝紊亂很少能使脂肪肝逆轉；至今亦無有效戒斷酒癮或阻止酒精性肝損傷發生的安全措施。   

    近來通過對FLD動物實驗研究逐漸發現了一些新的治療措施。例如，調整腸道菌群、減少內毒素吸收、抑制庫普弗細胞功能、針對關鍵致病因子（腫瘤壞死因子α）的抗體或拮抗因子或調節這些因子活性的藥物，可有效阻止FLD進展。然而，除了對一些嚴格選擇的重度酒精性肝炎患者應用糖皮質激素和已酮可可堿有效外，其他抗炎和抗細胞因子療法尚無有效防治FLD的臨床報道。脂質過氧化在脂肪性肝炎發病中起重要作用，多烯磷酯酰膽堿、S-腺苷蛋氨酸、β-甜菜堿、N-乙酰半胱氨酸、維生素E、維生素C、水飛薊素、丙基硫氧嘧啶、還原型谷胱甘肽等通過減少氧應激，可減輕實驗動物酒精性肝損傷和改善膽堿-蛋氨酸缺乏飲食或高脂飲食大鼠肝組織學變化，然而抗氧化劑治療FLD的臨床試驗結果多不一致，隨機雙盲安慰劑對照并有肝活體組織檢查作為考核指標的多中心臨床試驗鮮見報道。IR是NAFLD的重要特征，瘦素、二甲雙胍及TZDs等可有效逆轉實驗性FLD，并被試用于人類NAFLD的防治。然而有證據表明NAFLD患者通常存在高瘦素血癥和瘦素抵抗，額外給予瘦素有可能加劇FLD；雖然脂聯素治療FLD前景看好，但能否安全有效用于臨床至今尚無結論；二甲雙胍對NASH的療效亦非隨著療程延長而提高；眾多TZDs中至少已發現曲格列酮可致急性肝衰竭，其他TZDs對NASH的療效在停藥后很快反彈，而治療期間增加的體重非但不降反而增高。鑒于脂肪變的肝臟給活性氧提供了脂質過氧化所需的反應底物，曾有學者指望應用熊去氧膽酸、吉非羅齊減少肝臟脂質含量，然而最新臨床試驗結果也不理想。有關中藥驗方、其中可能不乏療效良好者，但確切效果及安全性尚待考證。   

     4. 治療展望：眾多研究表明，即使是預后良好的單純性脂肪肝，亦不能視為靜止性病變。由于遺傳易感性和適應性反應機制的影響（潛在的游離脂肪酸增高、線粒體能量儲備消耗、解偶聯蛋白（UCP）-2表達上調、凋亡蛋白表達以及肝星狀細胞活化等），其肝病仍可能呈低水平亞臨床狀態進展，并可通過誘發全身炎癥反應和代謝紊亂促進代謝綜合征的發生。為此需通過改善IR、減少氧應激、提高肝細胞存活能力來防治FLD及其相關事件。除改變生活方式外，輔助性藥物干預要因人而異。現認為減肥藥的效果不僅限于減重，應從FLD與代謝綜合征的相關聯系方面去開發新藥，以全面改善代謝紊亂，其中引人注目的有瘦素相關化合物、β3腎上腺素能受體激動劑、UCP調節劑、胃腸激素、過氧化酶體增殖物激活受體γ拮抗劑、脂肪酸氧化調節劑、羧肽酶抑制劑等。   

    為了更有效地治療FLD，需進一步闡明其發病機制和自然史，并加強以下幾方面的研究：（1）靶向抗氧應激和脂質過氧化損傷；（2）下調細胞色素P450（CYP）2E1和CYP4A活性；（3）保護肝細胞能量儲備；（4）拮抗細胞因子介導的炎癥和纖維化；（5）減少肝組織鐵負荷，逆轉肝臟成脂性改變、改善內皮細胞功能；（6）減少肝細胞凋亡，但促進肝星狀細胞凋亡；（7）保持或增強腸道黏膜的功能及完整性，調節腸道菌群，減輕內毒素相關損傷；（8）促進肝細胞再生,阻止其異型增生和癌變；（9）正規的臨床治療試驗。這些方面的研究可望開辟有效防治FLD的新途徑。當前只有政策制定者、教育工作者、制藥企業、雇主、學校與相關學科的臨床及預防人員共同努力，全民提倡合理膳食和體育鍛煉，并將節制飲酒作為一個文化規范，才能有效阻止FLD的流行以及減少FLD的危害。總之面對FLD的全球挑戰，我們任重而道遠。

TAG：脂肪肝 肝病治療