核苷類藥物知多少

　　近年來，核苷類抗乙肝病毒藥物一個接一個地被研究出來。阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定都是在我國剛剛上市的核苷類抗乙肝病毒藥物。核苷類藥物的進展引起了社會廣泛的關注，也為慢性乙型肝炎病人的治療帶來了新的希望。

　　1978年，美國科學家發現一種核苷類藥物——阿糖腺苷，它具有抑制乙肝病毒復制的作用。但是，臨床實踐證實，無論是阿糖腺苷，還是隨后研究出的單磷酸阿糖腺，對乙肝病毒僅具有抑制作用，停藥后，病毒立即重新活動起來。更糟糕的是，這兩種藥物都是注射制劑，而且副作用很大，病人根本無法耐受其不良反應，更難以長期用藥。

　　1995年，人們終于發現一種新的核苷類藥物——拉米夫定，并在全世界范圍內對它進行了長達5年的臨床研究。人們發現，拉米夫定抗病毒作用強而迅速，對艾滋病病毒、乙肝病毒、皰疹病毒等均有明顯抑制作用，而且不良反應少，可以口服，使用方便，化學結構簡單，能夠人工合成。因此，很快成為治療慢性乙肝的熱門藥物。盡管拉米夫定用于治療慢性乙肝后，療效顯赫，但新的問題又很快出現了。當人們使用拉米夫定治療1年以后，一些病人出現了耐藥，病情復發。醫生在查找其原因后發現，病人體內“野生”的乙肝病毒在拉米夫定攻擊的DNA聚合酶YMDD基因位點上出現了一些小小的變異，這種變異使病毒獲得了抵抗拉米夫定的能力，發生耐藥。

　　隨后，人們加緊研究新的核苷類藥物。在科學家的努力下，新的核苷類及核苷酸類藥物（簡稱：核苷類藥物）一個接一個地被研究出來。阿德福韋對拉米夫定耐藥或不耐藥的乙肝病毒都有效；恩替卡韋比拉米夫定對乙肝病毒的抑制作用更加強大，而且不容易發生耐藥；替比夫定比拉米夫定抑制乙肝病毒的作用更強、更迅速；還有正處于臨床研究中的克拉夫定、替諾福韋、恩曲西他平……

　　核苷類藥物大致可分為兩類，即核苷類似物和核苷酸類似物。前者包括拉米夫定、恩替卡韋、恩曲西他平、替比夫定、克拉夫定等，后者包括阿德福韋酯、替諾福韋等。根據化學結構不同，可將這些藥物分為三類：

　　1 左旋核苷類：拉米夫定是原型，還包括其衍生物恩曲西他平、替比夫定、克拉夫定等，都是屬于胞嘧啶核苷類似物。

　　2 無環磷酸鹽類：阿德福韋是原型，還包括其衍生物替諾福韋、普德福韋等。

　　3 環戊烷類：恩替卡韋是原型，屬于鳥嘌呤核苷類，還包括其衍生物阿巴卡韋等。

　　結構相似的藥物可能有相同或相近的耐藥基因突變位點，存在一定程度的交叉耐藥性；結構不同的藥物可能無交叉耐藥或耐藥基因突變位點相差較遠。這些藥物的上市，在一定程度上解決了拉米夫定耐藥的問題。但是，乙肝病毒并沒有清除，它們還在體內拭目以待，甚至不斷地玩耍花招，新的耐藥病毒還會出現。人們還要不斷地研究，找到更新、更好的藥物，找到徹底清除乙肝病毒的新途徑。

　　北京地壇醫院 蔡晧東