恩替卡韋(博路定)全球和中國臨床研究數據

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/3/5 18:37:00

    百時美施貴寶公司博路定全球研發團隊總監Macdonald博士和上海靜安區中心醫院姚光弼教授分別同與會者分享了博路定全球和中國的研發情況,其中包括3項全球大型、隨機雙盲Ⅲ期注冊臨床研究和中國注冊臨床研究結果,并公布了全球臨床研究中博路定治療HBeAg陽性核苷類初治慢乙肝患者2年的數據。

    恩替卡韋是環戊基鳥嘌呤核苷類似物,能夠強效、選擇性抑制HBV DNA的復制,通過抑制HBV聚合酶的全部3個步驟(啟動、逆轉錄和DNA依賴的DNA合成)而發揮作用。恩替卡韋對HBV DNA選擇性強,是人DNA多聚酶的弱底物,對人線粒體(γ)DNA多聚酶無抑制作用。低濃度的恩替卡韋在細胞酶的作用下迅速、高效地轉化為活性形式——恩替卡韋三磷酸鹽,后者在細胞內半衰期為15小時,作用較持久。在轉染了野生型HBV的人類HepG2細胞中,恩替卡韋抑制50%HBV DNA合成所需濃度(EC50)僅為4nM,比其他已上市的(拉米夫定、阿德福韋)和未上市的核苷/酸類似物(替比夫定、替諾福韋)強300倍以上。恩替卡韋是目前核苷類似物中抗病毒作用最強的化合物。

全球臨床研究:研究設計

    博路定全球III期注冊性臨床研究(022、026和027研究)支持其治療成人慢性乙型肝炎適應證,入組患者共1600多例,涵蓋了HBeAg陽性和陰性患者;核苷類似物初治、干擾素經治以及拉米夫定失效患者。3項臨床研究均采用與陽性藥物——拉米夫定對照的臨床研究設計(研究設計如圖1所示)。患者入選標準為:肝活檢證實為慢性乙型肝炎,HBsAg陽性≥24周,代償性肝病,ALT介于1.3~10倍正常上限(ULN), HBeAg陽性患者bDNA法測定HBV DNA≥3 MEq/ml,HBeAg陰性患者HBV DNA≥0.7 MEq/ml,血肌酐≤1.5 mg/dl。

    主要研究終點為治療48周時組織學改善的患者比例,組織學改善定義為Knodell炎性壞死評分自基線降低≥2分且無Knodell纖維化評分惡化。

    次要研究終點為PCR檢測HBV DNA自基線的平均下降幅度,PCR檢測HBV DNA <300拷貝/ml的患者比例; ALT復常(≤ 1×ULN)的患者比例;HBeAg陽性患者HBeAg血清學轉換的患者比例。

全球臨床研究:臨床療效和安全性

    在022、027和026臨床研究中,恩替卡韋組和拉米夫定組基線人口統計學和疾病特點具有可比性。治療48周時,核苷類初治患者恩替卡韋組組織學改善的患者比例均高于拉米夫定組(HBeAg陽性:ETV組72%,LVD組62%,P<0.01;HBeAg陰性:ETV組70%, LVD組61%,P<0.05);拉米夫定失效患者中,恩替卡韋組組織學改善的患者比例顯著高于拉米夫定組(ETV組55%,LVD組28%,P<0.0001)。核苷類初治和拉米夫定失效患者恩替卡韋組HBV DNA較基線下降的平均幅度和HBV DNA<300拷貝/ml的患者比例均顯著優于拉米夫定組(圖2、3,拉米夫定失效患者HBV DNA<300拷貝/ml的患者比例:ETV組:19%,LVD組1%,P<0.0001)。核苷類初治患者和拉米夫定失效患者恩替卡韋組ALT復常率(≤1×ULN)也優于拉米夫定組(核苷初治HBeAg陽性:ETV組68%,LVD組60%,P= 0.02;核苷初治HBeAg陰性:ETV組78%, LVD組71%,P<0.05;拉米夫定失效HBeAg陽性:ETV組61%, LVD組15%,P<0.0001)。HBeAg陽性患者HBeAg血清學轉換率兩個治療組無統計學差異(核苷初治HBeAg陽性:ETV組21%,LVD組18%,P= 0.33;拉米夫定失效HBeAg陽性:ETV組8%, LVD組3%,P= 0.06)。

恩替卡韋組的總體安全性與拉米夫定組類似;恩替卡韋的安全性不因治療的不同劑量(0.5mg和1mg)和不同患者群(核苷類似物初治患者和拉米夫定失效患者)而發生改變。

全球臨床研究:肝硬化患者的療效

022、027和026研究中,納入了部分處于代償性肝硬化期的患者。對此部分患者接受治療48周后的應答情況做了描述性亞組分析, 結果如下:代償性肝硬化慢乙肝患者中,同接受拉米夫定治療相比,接受恩替卡韋治療能使更多的患者獲得組織學改善、HBV DNA轉陰(<300拷貝/ml,PCR法)和ALT復常(見表1),與全組結果一致。

全球臨床研究96周療效:核苷初治HBeAg(+)患者

治療52周時,HBeAg陽性核苷類似物初治患者中,ETV組和LVD組獲得治療應答(48周時bDNA法測定HBV DNA<0.7 MEq/ml,且HBeAg消失)的患者和無應答(48周時bDNA法測定HBV DNA≥0.7 MEq /ml)患者按照試驗設計停藥;僅有病毒學應答者(HBV DNA<0.7 MEq /ml,但HBeAg陽性,ETV組243例,LVD組164例)則繼續接受盲法治療直至96周。在第2年的治療期間如果有應答或者連續兩次檢測HBV≥0.7 MEq /ml則退出治療。96周時對這些患者的療效、安全性進行評估。

進入第2年治療的患者中,EOD(末次用藥,定義為治療期間最后一次觀察)時2年治療隊列恩替卡韋組HBV DNA<300拷貝/ml(PCR法)的患者比例從48周時的64%上升到81%,而拉米夫定組從48周時的40%降低到39%(圖4);2年治療隊列恩替卡韋組ALT≤1×ULN的患者比例從48周時的66%上升到79%,而拉米夫定組從48周時的71%降低到68%。

小結

在恩替卡韋治療成人慢性乙型肝炎的全球臨床研究中,恩替卡韋在組織學改善、強效抑制HBV DNA復制和ALT復常方面均優于拉米夫定;安全性和耐受性與拉米夫定類似。繼續第2年的治療,與拉米夫定相比,恩替卡韋能夠帶來額外增加的臨床益處。

恩替卡韋治療核苷類初治和拉米夫定失效的中國成人慢乙肝患者的研究也得到了相似的結果。

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