藥物性肝病的診斷和治療

    藥物性肝病的前驅(qū)癥狀，常有發(fā)熱、惡寒、蕁麻癥樣或麻疹樣皮疹、瘙癢、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫痛。
　　嚴重者類似急性或亞急性肝壞死，發(fā)生出血傾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。
　　它的肝外表現(xiàn)，可有溶血性貧血，骨髓損傷、腎損傷，胃腸道潰瘍、胰腺炎等以及嗜酸細胞增多、淋巴細胞增多。藥物性肝病病理表現(xiàn)多種多樣，肝內(nèi)所有細胞均會受到藥物的影響；而所有類型的肝損傷均可由藥物引起。

 

　　出現(xiàn)藥物性肝損傷的危險性受到許多獲得和遺傳性因素影響，在診斷時應(yīng)予以考慮。獲得性因素包括年齡、性別、營養(yǎng)狀態(tài)（肥胖促進氟烷引起的肝毒性）、懷孕（大多數(shù)四環(huán)素誘導(dǎo)的嚴重肝炎出現(xiàn)在靜脈使用四環(huán)素的孕婦）、慢性酒精濫用、藥物相互作用、肝外疾病。遺傳性因素包括細胞色素P450酶的缺陷乙�；�作用和磺化氧化作用異常、谷胱甘肽合成酶缺陷、谷胱甘肽S－轉(zhuǎn)移酶缺陷、免疫系統(tǒng)遺傳變異等。此外已有或共存的肝病也可影響損傷的模型。

 

　　藥物性肝病的診斷

 

　　主要依據(jù)發(fā)病的時間過程特點和臨床診斷標準并排除其它因素。其時間特點包括以下幾個方面：
　　(1)可疑藥物的給藥到發(fā)病多數(shù)在1周到3個月。但既往已對該種藥物有暴露史或致敏的患者可能在較短的時間內(nèi)發(fā)�。�1～2天）。一年以前服用的藥物基本排除是急性肝炎的誘因。
　　(2)藥物治療停止后肝臟異常消失，常常數(shù)周內(nèi)可完全恢復(fù)。如果停藥后臨床表現(xiàn)在幾天內(nèi)消失而轉(zhuǎn)氨酶在一周內(nèi)下降超過50%以上，則對診斷非常有意義。
　　(3)偶然再次給予損傷藥物引起肝臟異常的復(fù)發(fā)。但不可故意重新給予可疑損傷藥物，非常危險，特別是免疫致敏性肝炎，重新給一片藥物有時會引起暴發(fā)性肝炎。

 

　　此外還需要排除其它能夠解釋肝損傷的病因。急性肝炎患者要詢問有無肝膽疾病史、酒精濫用史和流行病學上與病毒感染相符合的情況(吸毒、輸血、最近外科手術(shù)、流行病地區(qū)旅行）。對主要的肝炎病毒應(yīng)進行血清學分析（A，B，C，D，E、某些情況下巨細胞病毒、EB病毒和皰疹病毒）。需排除與心功能不全有關(guān)的潛在的肝缺血，特別是在老年患者。需通過超聲或其它適當?shù)臋z查手段排除膽道阻塞。還應(yīng)排除自身免疫性肝炎或膽管炎、一些酷似急性肝炎過程的細菌感染（如彎曲菌屬、沙門菌屬、李斯特菌屬)，年輕患者應(yīng)排除Wilson''''''''s病。

 

　　支持藥物性肝病的診斷依據(jù)有：年齡大于50歲；服用許多藥物；服用已知有肝毒性的藥物；出現(xiàn)特殊的血清自身抗體如抗M6，抗LKM2，抗CYP1A2，抗CYP2E1，血液藥物分析陽性；肝活檢有藥物沉積及小囊泡性脂肪肝、嗜伊紅細胞浸潤、小葉中央壞死等肝損傷證據(jù)。對于藥物過敏反應(yīng)所致的肝病則具以下特點：(1)服藥開始后5～90d及離最后一次用藥15d之內(nèi)出現(xiàn)肝功能障礙。(2)首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚搔癢和黃疸等。(3)發(fā)病初期外周血嗜酸性細胞上升（達6%以上）或白細胞增加。(4)藥物敏感試驗為陽性，血清中有自身抗體。多數(shù)情況下診斷藥物性肝病不需要肝活檢，然而在需要排除其它肝損傷病因和定義至今未知肝毒性藥物的損傷等情況下可進行肝活檢檢查。
　　藥物性肝病的診斷難點在于某些臨床表現(xiàn)不典型的病例，如藥物用于治療的疾病本身會導(dǎo)致肝臟異常；以及藥物處方難以分析的病例。因此診斷藥物性肝病需仔細了解用藥史，以往有無藥物過敏史或過敏性疾病史，除用藥史外，發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)的過敏反應(yīng)如皮疹和嗜酸性細胞增多對診斷藥物性肝病是十分重要的。

 

　　藥物性肝病的治療

 

　　最重要的是停用和防止重新給予引起肝損傷的藥物、屬于同一生化家族的藥物，避免同時使用多種藥物，特別是應(yīng)謹慎使用那些因?qū)λ幬锎�謝酶有誘導(dǎo)或抑制作用而具有相互作用的藥物，如CYP450抑制劑西咪替丁、酮康唑和誘導(dǎo)劑利福平、巴比妥酸鹽、苯妥英、地塞米松、奧美拉唑等。對營養(yǎng)不良和對藥物解毒能力下降的患者和嗜酒的患者應(yīng)控制給藥。
　　治療藥物性肝病的藥物有抗氧化劑、保護性物質(zhì)的前體（如谷胱甘肽）、阻止損傷發(fā)生過程的干預(yù)劑或膜損傷的修復(fù)劑。N-乙酰半胱氨酸對撲熱息痛過量的患者有特殊療效，可解毒已形成的反應(yīng)性代謝物，10小時內(nèi)給藥可獲最大的保護性效果。重癥患者導(dǎo)致肝功能衰竭、重度膽汁淤積和慢性肝損傷進展到肝硬化時，可考慮人工肝支持和作肝移植。

 

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