自身免疫性肝病的發(fā)病機制

來源：新特藥房藥訊作者：百濟瀏覽：發(fā)布時間：2005/6/1 13:33:00

自身免疫性肝病是機體自身免疫反應(yīng)過度造成肝組織損傷，出現(xiàn)肝功能異常及相應(yīng)癥狀體征的一組疾病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）。自身免疫性肝病的發(fā)病機制尚未明確，目前認(rèn)為主要與遺傳易感性和分子模擬機制有關(guān)。
    一、遺傳易感性
    自身免疫性肝病有家庭聚集傾向，PBC一級親屬患病率為4282/10萬，約為普通人群的100倍，AIH和PSC也存在明顯的家族成員集中發(fā)病現(xiàn)象。人類的組織相容性復(fù)合物（MHC）稱為人類白細(xì)胞抗原（HLA），HLA作為自身免疫性肝病的遺傳背景早已得到公認(rèn)。
    1型AIH與HLA密切相關(guān)。許多研究表明，AIH的遺傳易感性存在地區(qū)及種族差異。北歐白人的易感基因是DRB1*0301和DRB1*0401，有85% 1型AIH患者DRB1*0301和（或）DRB1*0401陽性，兩者共有DRβ多肽鏈67到72位的6個氨基酸（LLEQKP），以第71位的賴氨酸與AIH關(guān)系最為密切。日本、阿根廷、墨西哥、巴西和比利時人易感基因位于DRB1*0404和DRB1*0405。DRBl*1501是北歐白人AIH的抵抗基因，它在DRβ多肽的67和71位分別為異亮氨酸和丙氨酸，取代了DRBl*0301的亮氨酸和賴氨酸。還有研究顯示DRBl*1501可能是兒童AIH的易感基因，DRβ多肽的86位纈氨酸的等位基因可能是1型AIH的易感基因。2型AIH的遺傳易感性并不明顯，有報道可能與HLA-DR3、HLA-B14和DRB*07有一定關(guān)聯(lián)。
PBC與HLAⅡ類基因密切相關(guān)。在高加索人群中，HLA-DRBl*08、DQAl*0401、DQBl*0402是PBC的易感基因。美國、英國和瑞典PBC人群中HLA-DRBl*08報道最多，意大利人群的易感基因是DRBl*11。在亞洲人群中，HLA-DR2、HLA-DR3、HLA-DR4、HLA-DR8、DRBl*0505、DRBl*0803等基因位點與PBC有關(guān)。中國PBC患者中HLA-DRBl*07最常見，其次為DRBl*09。有研究發(fā)現(xiàn)HLAⅡ類基因還可能與PBC預(yù)后有關(guān)，HLA-DRBl*08、DQAl*0401、DQBl*0402在晚期PBC患者中陽性率較高。腫瘤壞死因子α（TNFα）位于HLA Ⅲ類基因區(qū)，其308位點基因多態(tài)性（A→G）和PBC的易感性有關(guān)。
    HLA等位基因與PSC有一定關(guān)聯(lián)。HLA-B8見于60%～80%的PSC患者，DRB1*0301和DRw52a可能是PSC的易感基因，并且DRw52a、DR2、DR4的存在可能是病情迅速惡化的標(biāo)志。有研究報道TNFα基因308位點基因多態(tài)性（A→G）和PSC的易感性有顯著相關(guān)性。
    許多研究顯示非MHC基因也參與自身免疫性肝病的發(fā)病。有研究發(fā)現(xiàn)PBC患者X單染色體率顯著高于正常人，提示X染色體某些基因與女性PBC易感有關(guān)。最近研究顯示IL-1B*1,1、IL-1RN*1,1與PBC易感相關(guān)，而IL-1B*1,2和*2,2、IL-1RN*1,2則可能是PBC的抵抗基因。T淋巴細(xì)胞激活負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白B7CD28/CTLA-4外顯子I區(qū)49位點的多態(tài)性（A→G）與PBC發(fā)病相關(guān)，CTLA-4這種多態(tài)性也見于AIH，CTLA-4基因多態(tài)性可能是多種自身免疫性疾病的啟動因素，但不具特異性。
    二、分子模擬機制
    分子模擬是指病原體感染機體時，由于病原體的某些抗原表位與人體組織蛋白的抗原表位相同或相似，導(dǎo)致病原體刺激機體產(chǎn)生的激活淋巴細(xì)胞，或抗體與組織抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致組織、器官的損傷。病原體和化學(xué)物品可能通過分子模擬導(dǎo)致機體免疫耐受喪失，參與自身免疫性肝病的發(fā)病，而抗原特異性Ｔ細(xì)胞與自身抗原、病原體、化學(xué)物品發(fā)生交叉反應(yīng)是分子模擬機制的核心。
    1. 感染：病原微生物感染是否參與自身免疫性肝病的發(fā)病一直存在爭議，而分子模擬學(xué)說的提出為其提供了支持。許多研究報道病毒感染后可誘導(dǎo)AIH發(fā)生，尤其是肝炎病毒（甲、乙、丙型）和麻疹病毒。其機制可能是通過分子模擬機制與肝臟組織發(fā)生自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟損害。AIH的免疫病理損傷機制主要涉及兩個方面：（1）T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用：CD4+ T細(xì)胞被激活后分化為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，并通過釋放毒性細(xì)胞因子直接破壞肝細(xì)胞。（2）抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）：在T細(xì)胞的協(xié)同作用下，AIH漿細(xì)胞分泌大量針對肝細(xì)胞抗原的自身抗體，它們與肝細(xì)胞膜上的蛋白成分反應(yīng)形成免疫復(fù)合物，自然殺傷細(xì)胞通過Fc受體識別免疫復(fù)合物后引起肝細(xì)胞破壞。抗線粒體抗體最主要的抗原成分是線粒體內(nèi)膜丙酮酸脫氫酶復(fù)合物的E2亞單位（PDC-E2），特別是硫辛酸結(jié)合位點在物種進(jìn)化過程中高度保守，從而為病原微生物通過分子模擬參與PBC發(fā)病提供了可能。有研究報道PBC患者的血清能與大腸桿菌的PDC-E2發(fā)生反應(yīng)，由此推測PBC可能與大腸桿菌感染有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)PBC患者的血清可識別分子量為6.5×104的分枝桿菌熱休克蛋白，該蛋白與人類PDC-E2有同源性，提示分枝桿菌也可能通過分子模擬參與PBC發(fā)病。最近，免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)，許多PBC患者血清對逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白具反應(yīng)性，這種情況也存在于PSC，提示病毒感染或人類內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的激活可能是誘發(fā)PBC的機制之一。PSC與炎性腸病密切相關(guān)，曾有學(xué)者認(rèn)為腸道細(xì)菌可能從炎癥腸道黏膜移位至膽管，引起膽管炎癥，但是未得到支持。膽管樹的細(xì)菌或病毒感染可能是PSC的病因，但目前仍缺乏證據(jù)。
    2. 化學(xué)因素：除了病原微生物，某些化學(xué)物品也可能通過分子模擬機制誘發(fā)自身免疫性肝病，這些化學(xué)物品通過修飾自身蛋白或與自身蛋白結(jié)合，當(dāng)足夠量的自身蛋白分子結(jié)構(gòu)改變時，就能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答發(fā)生。而這種免疫應(yīng)答除了識別分子結(jié)構(gòu)已變的自身蛋白，還識別分子結(jié)構(gòu)未變的自身蛋白，從而導(dǎo)致交叉反應(yīng)發(fā)生。許多化學(xué)物品在肝臟代謝，因此增加了自身免疫性肝病的發(fā)生率，這種交叉反應(yīng)在PBC的發(fā)病機制中有重要意義。PDC-E2的內(nèi)側(cè)硫辛酰區(qū)有可能被外源化學(xué)物品修飾，引起分子結(jié)構(gòu)改變，從而觸發(fā)免疫應(yīng)答。有學(xué)者用人工合成的PDC-E2的內(nèi)側(cè)硫辛酰區(qū)取代硫辛酸的部分結(jié)構(gòu)，模擬外源化學(xué)物品來誘導(dǎo)硫辛酰半抗原的產(chǎn)生，并用PBC患者血清對這些結(jié)構(gòu)的反應(yīng)性予以定量，得到了肯定的結(jié)果，支持了化學(xué)物品通過分子模擬參與PBC的發(fā)病的學(xué)說。近年來報道替尼酸、雙肼屈嗪、氟烷、米諾環(huán)素、呋喃妥因等藥物可誘發(fā)自身免疫性肝病，關(guān)系最密切的是PBC。
    雖然目前公認(rèn)遺傳易感性與環(huán)境因素相結(jié)合是自身免疫性肝病的啟動因素，但至今未找到直接證據(jù)。HLA類基因與自身免疫性肝病的關(guān)系目前仍是研究的重點，非HLA類基因也逐漸引起人們的興趣。對于分子模擬機制的闡釋將是今后研究的熱點。

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