美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)慢性乙肝防治指南2007版AASLD指南抗乙肝病毒治療新策略

隨著慢性乙型肝炎抗病毒治療經(jīng)驗(yàn)的不斷豐富以及許多新的、有效的抗病毒藥物應(yīng)用于臨床,美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)慢性乙型肝炎臨床實(shí)踐指南(2004)(簡(jiǎn)稱指南2004)中有關(guān)慢性乙型肝炎的抗病毒治療策略亟待更新和完善。為此,2007年AASLD對(duì)慢性乙型肝炎臨床實(shí)踐指南(以下簡(jiǎn)稱指南)再次進(jìn)行了更新。有意思的是,慢性乙型肝炎臨床實(shí)踐指南(2007)(以下簡(jiǎn)稱指南2007)增加了對(duì)預(yù)防部分的描述,并特別指出,HBV感染者可以參加各種體育運(yùn)動(dòng)、可以分享食品、共用炊具物品、親吻別人,感染乙肝的兒童不應(yīng)被排除在托幼機(jī)構(gòu)及學(xué)校之外,也不應(yīng)與其他兒童隔離。這與2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)與感染病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》中有關(guān)預(yù)防部分的描述有異曲同工之妙。

     慢性乙型肝炎的抗病毒治療策略是指南2007的核心部分,許多內(nèi)容得到了更新,因而更具靈活性和實(shí)用性。本文對(duì)指南2007與指南2004進(jìn)行比對(duì),供我國(guó)臨床醫(yī)師在充分結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況的前提下進(jìn)行參考。請(qǐng)注意新版指南病毒定量單位采用IU/ml(1 IU/ml≈5 copies/ml)。

    關(guān)于慢性乙型肝炎治療指征和用藥原則

     一. HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者的治療

     1. ALT升高>2×ULN或肝活檢顯示中/重度肝炎,且HBV DNA>20000 IU/ml的患者應(yīng)當(dāng)考慮抗病毒治療(Ⅰ)。此與指南2004相同。

     指南2004推薦使用當(dāng)時(shí)已有的干擾素α、拉米夫定或阿德福韋酯中的任何一種,認(rèn)為三者具有相似的抗病毒效果。鑒于抗病毒治療的長(zhǎng)期性,指南2007推薦優(yōu)先選用聚乙二醇化干擾素α、阿德福韋酯或恩替卡韋(Ⅰ)。

     2. ALT持續(xù)正常或輕微升高(<2×ULN)的患者,一般不實(shí)施抗病毒治療(Ⅰ)。但對(duì)于一過(guò)性或輕微ALT升高患者,應(yīng)考慮進(jìn)行肝活檢。

     指南2007特別強(qiáng)調(diào),對(duì)40歲以上患者更應(yīng)該重視肝活檢(Ⅱ-3)。

     2004指南中,肝活檢證實(shí)有中或重度炎癥壞死者可實(shí)施抗病毒治療。在此基礎(chǔ)上,2007指南指出,肝活檢證實(shí)有顯著肝纖維化者,也應(yīng)實(shí)施抗病毒治療(Ⅰ)。

     3. ALT>2×ULN的兒童患者,若ALT持續(xù)升高6個(gè)月以上,應(yīng)當(dāng)考慮抗病毒治療(Ⅰ),可以選用普通干擾素或拉米夫定(Ⅰ)。這一點(diǎn)與指南2004一致。

     二. HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的治療

     1. HBV DNA>20000 IU/ml和ALT>2×ULN者應(yīng)當(dāng)考慮抗病毒治療(Ⅰ)。與指南2004相比,指南2007強(qiáng)調(diào),對(duì)于HBV DNA水平較低(2000~20000 IU/ml)、且ALT處于正常臨界或輕微升高的患者可考慮進(jìn)行肝活檢(Ⅱ-2)。

     2. 指南2004中,肝活檢證實(shí)有中或重度炎癥壞死者,可以實(shí)施抗病毒治療,指南2007同樣增加了肝活檢證實(shí)有顯著肝纖維化者,也需抗病毒治療的內(nèi)容(Ⅰ)。

     3. 治療藥物的選擇方面,鑒于治療的長(zhǎng)期性,指南2004推薦使用干擾素α或阿德福韋酯。指南2007認(rèn)為,可選用已獲批準(zhǔn)的6種抗病毒藥物中的任何一種藥物治療,包括普通干擾素α(Ⅱ-1)、聚乙二醇化干擾素α(Ⅰ)、拉米夫定(Ⅱ-1)、阿德福韋酯(Ⅰ)、恩替卡韋(Ⅰ)或替比夫定(Ⅰ),應(yīng)優(yōu)先選用聚乙二醇化干擾素α、阿德福韋酯或恩替卡韋。

     三.代償期肝硬化患者的治療

     指南2004中推薦使用拉米夫定或阿德福韋酯治療代償期肝硬化患者。指南2007中指出,無(wú)論患者ALT>2×ULN還是ALT正�；蜉p微升高,若血清HBV DNA水平>2000 IU/ml,都應(yīng)當(dāng)考慮抗病毒治療(Ⅱ-2)。治療藥最好選用核苷(酸)類似物治療,因?yàn)楦蓴_素治療導(dǎo)致的肝炎發(fā)作(flares)可能增加肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。考慮到這些患者需要長(zhǎng)期治療,應(yīng)當(dāng)優(yōu)先選用阿德福韋酯或恩替卡韋(Ⅱ-3)。

     四.失代償性肝硬化患者的治療

     指南2004推薦拉米夫定、阿德福韋酯可做為第二選擇, 如果選用阿德福韋酯治療要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能。指南2007建議立即選用能快速抑制病毒、耐藥風(fēng)險(xiǎn)低的核苷(酸)類似物治療(Ⅱ-1)。

     1. 初始治療可選用拉米夫定或阿德福韋酯,但優(yōu)先考慮兩者聯(lián)合應(yīng)用以快速抑制病毒并減少耐藥風(fēng)險(xiǎn)(Ⅱ-2)。

     2. 也可選替比夫定或恩替卡韋治療,但目前此二藥治療失代償性肝硬化患者的安全性和有效性的臨床資料也缺乏(Ⅲ)。

     3. 兩版指南均不選用普通干擾素α或聚乙二醇化干擾素α治療(Ⅱ-3)。

    指南2007關(guān)于對(duì)核苷(酸)類似物無(wú)初始應(yīng)答者及耐藥者的處理

     1. 對(duì)核苷(酸)類似物治療無(wú)初始應(yīng)答的患者,即已治療至少6個(gè)月而血清HBV DNA下降幅度不足2 log10者,應(yīng)選擇其他治療方案(Ⅲ)。

     2. 對(duì)于拉米夫定或替比夫定耐藥患者,可加用阿德福韋酯治療,用藥期限不確定;若決定使用恩替卡韋,應(yīng)當(dāng)停用拉米夫定(Ⅱ-3)或替比夫定(Ⅲ)。

     3. 對(duì)于阿德福韋酯耐藥患者,可以加用拉米夫定或恩替卡韋(前提是原來(lái)未用過(guò)其他核苷/酸類似物)。

     對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥后改用阿德福韋酯治療者,出現(xiàn)阿德福韋耐藥后可以再加用拉米夫定治療(Ⅱ-2)。

     4. 對(duì)于恩替卡韋耐藥患者,使用阿德福韋酯可能有效(Ⅱ-3)。

     5. 耐藥的預(yù)防和監(jiān)測(cè)方法。為預(yù)防和減少耐藥,應(yīng)避免不必要的治療。首次治療選用抗病毒活性強(qiáng)、耐藥發(fā)生率低的藥物或聯(lián)合治療。對(duì)初始治療無(wú)效的患者,應(yīng)改用其他藥物治療�？共《局委熎陂g應(yīng)每3~6月檢測(cè)1次HBV DNA (PCR法), 對(duì)發(fā)生病毒學(xué)突破(達(dá)到初始應(yīng)答后,繼續(xù)治療期間血清HBV DNA比治療最低值上升>1log10)的患者,要明確其用藥依從性,同時(shí)行基因檢測(cè)證實(shí)是否發(fā)生病毒耐藥。
    
    指南2007關(guān)于療程和治療終點(diǎn)的描述

     有關(guān)干擾素類的治療方案及療程無(wú)明顯變化。關(guān)于核苷(酸)類似物的療程,指南2007沒(méi)有對(duì)每個(gè)藥物作具體說(shuō)明, 但需要把握以下基本原則:

     1. 對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者,治療應(yīng)持續(xù)到發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換,并在出現(xiàn)抗-HBe抗體后再繼續(xù)治療至少6個(gè)月(Ⅰ)。停藥后需要密切監(jiān)測(cè)是否復(fù)發(fā)(Ⅰ)。

     2. 對(duì)于HBeAg陰性患者,應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療直至HBsAg清除(Ⅰ)。這比指南2004更加強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)療程。

     3. 對(duì)于代償性肝硬化患者,原則上應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期治療,但如果HBeAg陽(yáng)性患者治療達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換并鞏固治療至少6個(gè)月后,或者HBeAg陰性患者治療達(dá)到HBsAg清除,則可以停藥(Ⅱ-3)。停藥后必須密切監(jiān)測(cè)是否復(fù)發(fā)和肝炎發(fā)作。

     4. 對(duì)于失代償性肝硬化患者和肝移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)患者,推薦終生治療。

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