2004年拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識(shí)

來(lái)源：中華肝臟病雜志2004年第12卷第7期第425頁(yè) 作者：拉米夫定臨床應(yīng)用專家組瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2005/3/2 14:47:00

全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多達(dá)3.6億，我國(guó)占1.2億。慢性感染者中約50%～75%有活躍的病毒復(fù)制和肝臟炎癥改變，部分慢性肝炎可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或原發(fā)性肝癌,是主要的疾病死亡因素之一。
　　慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫長(zhǎng)，可持續(xù)30～50年，并且多在青壯年時(shí)期發(fā)病。期間可分為免疫耐受期、免疫清除期、殘留期(低復(fù)制或無(wú)復(fù)制期)或終末肝病期。在免疫清除期，機(jī)體免疫系統(tǒng)和病毒反復(fù)相互作用，導(dǎo)致慢性乙型肝炎病情持續(xù)進(jìn)展，因而是亟需接受治療的重要時(shí)期。抗乙型肝炎病毒治療是病原治療，也是最根本的治療方法，這已達(dá)成國(guó)際共識(shí)。然而由于病毒、宿主、發(fā)病機(jī)制等諸多尚未闡明的復(fù)雜因素，目前已經(jīng)批準(zhǔn)用于臨床的抗病毒治療藥物有限，療效還未能達(dá)到令人滿意的程度，病人經(jīng)有效的治療后尚有一定比例的復(fù)發(fā)率，治療失敗或復(fù)發(fā)的病人需要經(jīng)過(guò)一個(gè)或多個(gè)周期的再治療。因此，治療慢性乙型肝炎具有可治性、難治性、復(fù)發(fā)性和長(zhǎng)期性的特征。2003年更新的《慢性乙型肝炎處理亞太共識(shí)》制訂了慢性乙型肝炎的分階段治療目標(biāo)[1]，指出治療的基本目標(biāo)是清除或永久抑制乙型肝炎病毒，降低致病性和傳染性，消除或減輕肝臟的炎癥和壞死。在臨床實(shí)踐中，近期治療目標(biāo)是減輕肝臟炎癥、預(yù)防肝纖維化和肝功能失代償、確保持續(xù)的血清HBV DNA消失和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）正常；遠(yuǎn)期治療目標(biāo)是預(yù)防病情發(fā)作和ALT升高及其導(dǎo)致的肝功能失代償、預(yù)防發(fā)生肝硬化和（或）肝癌、最終延長(zhǎng)生存期。研究表明，抗病毒療效受到諸多因素的影響，包括選擇有適應(yīng)證的治療對(duì)象，把握恰當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)，針對(duì)病毒不同變異株和基因型采用適當(dāng)?shù)闹委熕幬锖头桨浮⒕S持足夠的療程等；同時(shí)爭(zhēng)取患者的配合，提高治療依從性也是不可忽視的因素。
　　目前公認(rèn)有效的抗HBV治療藥物主要是干擾素和以拉米夫定為代表的新一代核苷類似物。拉米夫定作為第一個(gè)獲批準(zhǔn)的口服抗HBV藥物，其問(wèn)世推動(dòng)了慢性乙型肝炎治療的進(jìn)程[2]，標(biāo)志著慢性乙型肝炎治療進(jìn)入核苷類似物治療時(shí)代。最近美國(guó)、歐洲、加拿大、澳大利亞、新加坡、中國(guó)香港等國(guó)家和地區(qū)先后批準(zhǔn)了阿德福韋（adefovir）上市，為治療慢性乙型肝炎增添了新的希望。隨著拉米夫定臨床廣泛應(yīng)用，同時(shí)也遇到一些與以往治療類似的問(wèn)題，如持續(xù)應(yīng)答率不滿意、部分病人停藥后復(fù)發(fā)、需長(zhǎng)期用藥和耐藥突變等。1999年以來(lái)我國(guó)先后制訂或更新的《拉米夫定臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見》和《拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識(shí)》對(duì)臨床醫(yī)生合理、科學(xué)、正確使用拉米夫定起了重要作用[3，4]。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)國(guó)內(nèi)應(yīng)用拉米夫定的最新經(jīng)驗(yàn)，并參照亞太肝病學(xué)會(huì)、歐洲肝病學(xué)會(huì)和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)的共識(shí)和指南[1，5，6]，結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新文獻(xiàn)對(duì)《2003年拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識(shí)》進(jìn)行更新，為我國(guó)臨床醫(yī)生提供進(jìn)一步的參考。
　　1. 使用方法：建議由有臨床經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)生使用拉米夫定治療慢性乙型肝炎。不能由無(wú)經(jīng)驗(yàn)的非專科醫(yī)生或病人決定是否開始或停止拉米夫定治療。拉米夫定的使用方法為每日1次，每次100mg口服。無(wú)論在治療中還是在治療結(jié)束時(shí)都不宜減量給藥。
　　2. 已經(jīng)批準(zhǔn)的治療對(duì)象：目前公認(rèn)有病毒活躍復(fù)制和炎癥活動(dòng)的慢性乙型肝炎具有抗病毒治療指征。2003年我國(guó)SFDA批準(zhǔn)的拉米夫定治療對(duì)象是伴有ALT升高和病毒活動(dòng)復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺？共《警熜芏喾N因素影響，其中機(jī)體免疫狀態(tài)是重要因素之一，ALT水平高低是反映機(jī)體免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)，基線ALT水平較高者抗病毒療效更好。基線ALT水平一般以近1個(gè)月內(nèi)檢測(cè)的最高水平為準(zhǔn)，但應(yīng)排除藥物等因素影響。對(duì)有活躍病毒復(fù)制病人應(yīng)根據(jù)ALT水平動(dòng)態(tài)變化來(lái)確定治療時(shí)機(jī)：（1）ALT≥2×正常值高限 (ULN)，并持續(xù)增高至少1個(gè)月，或6個(gè)月以內(nèi)反復(fù)增高，建議實(shí)施治療；（2）ALT持續(xù)正常，建議暫不實(shí)施治療，但應(yīng)每隔3～6個(gè)月隨訪肝功能、血清病毒學(xué)標(biāo)志物和進(jìn)行肝細(xì)胞肝癌監(jiān)測(cè)；（3）ALT水平在1～2×ULN之間，建議根據(jù)病人具體情況(如肝活檢結(jié)果等)，在權(quán)衡和告知利益風(fēng)險(xiǎn)、了解病人依從性的前提下，決定是否實(shí)施治療。無(wú)論是否實(shí)施治療均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)和隨訪。如有可能，建議行肝活組織檢查，了解肝臟的炎癥活動(dòng)度分級(jí)和纖維化分期，為是否實(shí)施治療提供更為科學(xué)的依據(jù)。
　　3. 建議治療對(duì)象：近年來(lái)根據(jù)符合循證醫(yī)學(xué)的臨床試驗(yàn)報(bào)道，對(duì)于確診為慢性乙型肝炎以外的其他HBV相關(guān)慢性肝病，應(yīng)用拉米夫定治療也取得了肯定的效果。在符合醫(yī)學(xué)倫理的基礎(chǔ)上和考慮到病人的利益和風(fēng)險(xiǎn)的前提下，建議由有豐富臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的高年資專科醫(yī)生或在其會(huì)診指導(dǎo)下慎重使用，并應(yīng)在實(shí)施治療前充分權(quán)衡利益風(fēng)險(xiǎn)、實(shí)行病情告知制度、征得病人知情同意、爭(zhēng)取病人配合治療和良好依從性的承諾、加強(qiáng)治療中和停藥后的監(jiān)測(cè)和隨訪。同時(shí)應(yīng)在臨床實(shí)踐中不斷總結(jié)，取得共識(shí)。（1）接受化療或免疫抑制劑治療的慢性乙型肝炎病人：非活動(dòng)性慢性HBV感染者(非活動(dòng)性乙型肝炎表面抗原攜帶狀態(tài)者)或慢性乙型肝炎病人因合并有惡性腫瘤接受化療、因并發(fā)自身免疫性疾病或器官移植后接受免疫抑制劑治療，可導(dǎo)致HBV再激活或乙型肝炎復(fù)發(fā)甚至病情加重。病人常在接受化療2～3個(gè)療程后出現(xiàn)HBV DNA水平升高，繼而出現(xiàn)肝功能異常。新加坡一項(xiàng)研究報(bào)道，45例病人中16例（預(yù)防組）在化療前開始拉米夫定治療；29例（對(duì)照組）開始化療時(shí)不用拉米夫定，若病人出現(xiàn)乙型肝炎復(fù)發(fā)，再用拉米夫定治療。結(jié)果顯示預(yù)防組無(wú)1例乙型肝炎復(fù)發(fā)，對(duì)照組則有9例（31%）復(fù)發(fā)，其中6例病人死亡[7]。提示拉米夫定對(duì)免疫抑制患者減少乙型肝炎復(fù)發(fā)和延長(zhǎng)生存期具有一定的預(yù)防和治療作用。較早應(yīng)用，特別是預(yù)防性應(yīng)用療效更好。最近更新的美國(guó)肝病學(xué)會(huì)《慢性乙型肝炎臨床實(shí)踐指南》中，對(duì)于HBV攜帶者在開始接受腫瘤化療或有限療程的免疫抑制劑治療時(shí)推薦預(yù)防性應(yīng)用拉米夫定抗病毒治療，療程維持到完成化療或免疫抑制治療后6個(gè)月。因此，建議對(duì)非活動(dòng)性慢性HBV感染者或慢性乙型肝炎患者在接受化療或免疫抑制劑治療后出現(xiàn)病情發(fā)作(HBV DNA≥105拷貝/ml，ALT增高≥2×ULN)時(shí)實(shí)施拉米夫定治療。對(duì)于預(yù)防性用藥的確切療效及其利益和風(fēng)險(xiǎn)，尚需進(jìn)一步評(píng)估。由于不同病人并發(fā)疾病不同、接受化療或免疫抑制劑治療的藥物不同、導(dǎo)致肝炎發(fā)作的機(jī)率不同，因此實(shí)施拉米夫定治療與否、預(yù)防性應(yīng)用或治療性應(yīng)用、療程長(zhǎng)短等均應(yīng)視具體情況，因人而異。（2）肝硬化病人：慢性乙型肝炎持續(xù)進(jìn)展可伴有肝硬化，根據(jù)肝功能狀態(tài)可分為代償性肝硬化和失代償性肝硬化。如病毒活躍復(fù)制，可加速病情進(jìn)一步發(fā)展，肝臟炎癥壞死加重、甚至發(fā)生重型肝炎；纖維增生和肝硬化進(jìn)展，發(fā)生功能失代償；并發(fā)肝癌。因此，及時(shí)的抗病毒治療是延緩和阻止肝硬化進(jìn)展的重要手段。研究證明，拉米夫定治療慢性乙型肝炎不僅可減輕肝臟炎癥壞死，同時(shí)可減輕肝纖維化。最近的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)于有明顯肝纖維化或肝硬化病人經(jīng)拉米夫定治療后（中位數(shù)時(shí)間32.4個(gè)月）出現(xiàn)病情進(jìn)展（達(dá)到臨床終點(diǎn)）者8%，明顯低于安慰劑對(duì)照組（18%），且Child-Pugh積分≤6的病人治療效果較好；拉米夫定組發(fā)生肝癌4%，也低于對(duì)照組（7%）[8]。提示拉米夫定治療可延緩肝硬化病情進(jìn)展和減少肝癌發(fā)生。因此，在對(duì)有活躍病毒復(fù)制和炎癥活動(dòng)的代償性肝硬化病人實(shí)施綜合治療時(shí)，建議將拉米夫定抗病毒治療作為重要治療方法之一，而且應(yīng)當(dāng)重視早期治療，特別是在早期肝硬化階段和出現(xiàn)失代償傾向時(shí)及時(shí)阻止疾病進(jìn)展。失代償性肝硬化屬晚期肝病，并發(fā)癥多、治療困難、預(yù)后差，有報(bào)道5年生存率僅14%，其中有病毒活躍復(fù)制的病人易發(fā)生肝功能衰竭，病死率更高。因此，根本的治療當(dāng)屬肝移植。但已有多項(xiàng)研究證明，拉米夫定抗病毒治療可以延緩病情進(jìn)展，改善肝功能，糾正失代償，提高生存率；甚至部分病人可以暫不需進(jìn)行肝移植。因此實(shí)施以抗病毒治療為主的內(nèi)科綜合治療仍然不可忽視。失代償性肝病的療效影響因素眾多，包括肝臟功能和結(jié)構(gòu)損害的程度、治療時(shí)機(jī)的把握、療程的長(zhǎng)短、出現(xiàn)耐藥的早晚、病人的配合程度等。特別要強(qiáng)調(diào)的是，拉米夫定治療并不能全面逆轉(zhuǎn)病人原有的肝臟病理改變，長(zhǎng)期治療過(guò)程中可能發(fā)生病毒耐藥突變而導(dǎo)致療效下降，病情復(fù)發(fā)甚至加重。因此在有條件情況下對(duì)失代償性肝硬化病人應(yīng)考慮肝移植。由于終止拉米夫定治療可能導(dǎo)致病情進(jìn)展，因此對(duì)于肝功能失代償或肝硬化病人不宜隨意停用拉米夫定。拉米夫定治療同時(shí)要實(shí)施護(hù)肝、對(duì)癥等綜合治療；要加強(qiáng)定期監(jiān)測(cè)和隨訪，以便及時(shí)處理可能出現(xiàn)的病情變化；要加強(qiáng)病人教育，爭(zhēng)取良好配合；避免使用不必要或療效不明的藥物。（3）擬接受肝移植和肝移植后病人：為了防止肝移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)，對(duì)于擬接受肝移植治療的乙型肝炎病人，肝移植術(shù)前應(yīng)給予1～3個(gè)月的拉米夫定治療，術(shù)中無(wú)肝期和術(shù)后應(yīng)聯(lián)合使用乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）。肝移植術(shù)后仍應(yīng)繼續(xù)長(zhǎng)期使用拉米夫定，但理想的療程有待進(jìn)一步確定。研究表明，已出現(xiàn)拉米夫定耐藥的乙型肝炎病人接受肝移植后復(fù)發(fā)率升高，在術(shù)前使用阿德福韋，且術(shù)中和術(shù)后聯(lián)合使用HBIG可減少?gòu)?fù)發(fā)。因此對(duì)這類病人是否或何時(shí)實(shí)施肝移植應(yīng)根據(jù)患者具體情況慎重權(quán)衡利益風(fēng)險(xiǎn)[9]。（4）兒童慢性乙型肝炎病人：拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的經(jīng)驗(yàn)有限，尚無(wú)治療后長(zhǎng)期隨訪的報(bào)道。一項(xiàng)國(guó)際多中心的安慰劑雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)中[10]，用拉米夫定溶液（3mg·kg-1·d-1，最大劑量100mg/d）治療287例2～17歲、ALT≥1.3×ULN的兒童慢性乙型肝炎，療程52周，乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清轉(zhuǎn)換率為25%，明顯高于對(duì)照組（15%）；治療前ALT≥2.0×ULN的患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率更高（35%比15%）；治療組和對(duì)照組的不良反應(yīng)及發(fā)生率相似。相關(guān)研究也提示拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎與成人相似，是安全、有效的[11，12]。拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎已經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，歐洲乙型肝炎共識(shí)和亞太共識(shí)也認(rèn)可拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎。最近我國(guó)進(jìn)行的2200例拉米夫定IV期臨床試驗(yàn)中，入選的105例12～16歲病人治療結(jié)果顯示療效和安全性與成年病人相似[13]。因此對(duì)有抗病毒治療指征的≥12歲（體重≥35kg）的患兒可實(shí)施拉米夫定治療。由于國(guó)內(nèi)對(duì)12歲以下兒童慢性乙型肝炎的拉米夫定臨床研究尚未系統(tǒng)進(jìn)行，療效和安全性有待確定，且拉米夫定口服溶液尚未批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市，故暫不推薦對(duì)12歲以下病人實(shí)施拉米夫定治療。
　　4. 療效評(píng)價(jià)；（1）療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及方法：①生物化學(xué)指標(biāo)：ALT，如伴有總膽紅素等生物化學(xué)指標(biāo)異常者可進(jìn)行相應(yīng)指標(biāo)的評(píng)價(jià)。②病毒核酸指標(biāo)：HBV DNA。③病毒血清學(xué)指標(biāo)：HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBe、抗-HBc。④組織學(xué)指標(biāo)。（2）療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①生物化學(xué)應(yīng)答：完全應(yīng)答指2次監(jiān)測(cè)ALT均復(fù)常（間隔1個(gè)月）；無(wú)應(yīng)答指ALT未復(fù)常。值得注意的是評(píng)價(jià)生物化學(xué)應(yīng)答時(shí)應(yīng)排除其他藥物或疾病的影響。②病毒核酸應(yīng)答：完全應(yīng)答按所采用的HBV DNA檢測(cè)方法說(shuō)明書上提供的實(shí)驗(yàn)敏感性和檢測(cè)范圍確定，臨床上一般認(rèn)為采用國(guó)際公認(rèn)檢測(cè)方法或敏感性相當(dāng)?shù)臋z測(cè)方法檢測(cè)HBV DNA載量<105拷貝/ml為完全應(yīng)答；部分應(yīng)答指未達(dá)完全應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)但HBV DNA載量下降大于2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)；無(wú)應(yīng)答指未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。③病毒血清學(xué)應(yīng)答：完全應(yīng)答指HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換；部分應(yīng)答指HBeAg陰轉(zhuǎn)但未出現(xiàn)抗-HBe；無(wú)應(yīng)答指未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)HBeAg陰性的患者不進(jìn)行病毒血清學(xué)應(yīng)答評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)病毒血清學(xué)應(yīng)答時(shí)，有條件的醫(yī)院可進(jìn)行HBeAg定量檢測(cè)，觀察治療前后的動(dòng)態(tài)變化。④組織學(xué)應(yīng)答：指治療前后肝臟炎癥壞死和纖維化積分下降≥2。（3）綜合療效評(píng)價(jià)：①完全應(yīng)答指療程結(jié)束時(shí)，生物化學(xué)、病毒核酸和病毒血清學(xué)所有指標(biāo)均達(dá)到完全應(yīng)答。②部分應(yīng)答指療程結(jié)束時(shí)，生物化學(xué)、病毒核酸和病毒血清指標(biāo)介于完全應(yīng)答和無(wú)應(yīng)答之間。③無(wú)應(yīng)答指療程結(jié)束時(shí)，生物化學(xué)、病毒核酸和病毒血清學(xué)指標(biāo)均無(wú)應(yīng)答。④持續(xù)應(yīng)答指病人在停止治療后經(jīng)隨訪仍繼續(xù)維持完全應(yīng)答6個(gè)月或以上。
　　5. 療程：療程至少1年。由于不同病人的治療應(yīng)答不同，因而療程不可能完全相同，應(yīng)強(qiáng)調(diào)療程個(gè)體化和長(zhǎng)期性，具體可參照如下。（1）治療前HBeAg陽(yáng)性病人，治療1年時(shí)綜合療效完全應(yīng)答者建議至少再繼續(xù)用藥6個(gè)月，間隔3個(gè)月復(fù)查1次，仍維持完全應(yīng)答者可停藥觀察。（2）治療前HBeAg陽(yáng)性病人，治療1年時(shí)綜合療效部分應(yīng)答者建議繼續(xù)用藥直至達(dá)到完全應(yīng)答后，再至少繼續(xù)用藥6個(gè)月，間隔3個(gè)月復(fù)查1次，仍維持完全應(yīng)答者可停藥觀察。（3）HBeAg陰性伴HBV DNA活躍復(fù)制的慢性乙型肝炎病人，綜合療效完全應(yīng)答者療程至少2年。（4）無(wú)論治療前HBeAg陽(yáng)性或陰性病人，治療1年時(shí)綜合療效仍無(wú)應(yīng)答可停藥觀察，或改用其他有效抗病毒藥治療。對(duì)于臨床表現(xiàn)或肝活檢等其他指標(biāo)顯示病情進(jìn)展的肝硬化或合并肝功能失代償病人，不宜輕易停藥，并應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥保肝治療。
　　6. 監(jiān)測(cè)和隨訪：在治療過(guò)程中或結(jié)束治療后，定期監(jiān)測(cè)和隨訪是拉米夫定治療中不可缺少的重要組成部分。監(jiān)測(cè)和隨訪的時(shí)間和內(nèi)容應(yīng)根據(jù)病情嚴(yán)重程度和變化來(lái)確定。(1)治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)和隨訪：①肝功能：包括ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、膽紅素、白蛋白。治療開始前應(yīng)測(cè)定基線水平，治療開始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次。②病毒學(xué)標(biāo)志：治療開始前應(yīng)測(cè)定HBeAg和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平，治療開始后每3個(gè)月1次監(jiān)測(cè)HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA。盡可能做到在治療開始后每月1次、連續(xù)3次，以后每3個(gè)月1次檢測(cè)HBV DNA載量。③根據(jù)病情需要檢測(cè)血常規(guī)、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等指標(biāo)。④肝組織學(xué)：有條件的單位治療前后各行肝活檢1次。⑤觀察臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)。⑥了解用藥依從性，督促配合治療和正規(guī)用藥，告誡不能擅自停藥。（2)治療結(jié)束后隨訪：不論有否治療應(yīng)答，停藥后都應(yīng)定期隨訪。建議停藥后的前3個(gè)月每月1次、以后每3～6個(gè)月1次檢測(cè)ALT、AST、HBV血清標(biāo)志物和HBV DNA，以及臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)。隨訪至少12個(gè)月。如隨訪中病情變化，應(yīng)縮短隨訪間隔時(shí)間；如發(fā)現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，可參考以下“停藥-復(fù)發(fā)-再治療”中闡明的方法處理。
　　7. 治療過(guò)程中ALT升高的處理：臨床實(shí)踐中觀察到，在拉米夫定治療早期及以后治療過(guò)程中可能出現(xiàn)ALT升高或ALT復(fù)常后再次升高（復(fù)升）的現(xiàn)象，應(yīng)具體分析ALT升高的原因，在動(dòng)態(tài)觀察ALT變化的同時(shí)，繼續(xù)使用拉米夫定，并給予適當(dāng)對(duì)癥治療。同時(shí)，應(yīng)注意鑒別因應(yīng)用降酶藥物引起的假性ALT 正常。（1)查找原因：注意有無(wú)合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒（人類免疫缺陷病毒、柯薩奇病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒等）；有無(wú)合并細(xì)菌感染(如膽道、泌尿道、胃腸系統(tǒng)等炎癥)；有無(wú)酗酒或合并酒精性或非酒精性脂肪肝；有無(wú)同時(shí)使用其他導(dǎo)致肝臟損害的藥物或食品及偽劣藥物；患者是否按規(guī)定服藥；有無(wú)非正規(guī)用藥甚至假藥；是否由于疾病本身的波動(dòng)或正處HBeAg血清轉(zhuǎn)換期等。如排除以上原因，且療程在6個(gè)月以上則應(yīng)注意是否出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變，建議及時(shí)進(jìn)行HBV DNA載量和YMDD變異株檢測(cè)，以明確診斷。（2)處理措施：治療早期的ALT升高多發(fā)生在3個(gè)月以內(nèi)，與治療早期的繼發(fā)性免疫增強(qiáng)有關(guān)，常提示有治療應(yīng)答，建議在繼續(xù)拉米夫定治療同時(shí)，密切觀察，必要時(shí)可加強(qiáng)護(hù)肝和對(duì)癥治療。對(duì)于治療過(guò)程中出現(xiàn)的ALT復(fù)升，建議根據(jù)不同原因和ALT復(fù)升的程度，進(jìn)行相應(yīng)處理；若確認(rèn)有拉米夫定耐藥突變，改用或聯(lián)合使用阿德福韋治療有效。目前不能得到阿德福韋治療的病人可參考以下方法處理：無(wú)失代償性肝病基礎(chǔ)病人：ALT<5×ULN、HBV DNA低于治療前水平，可繼續(xù)使用拉米夫定，并密切觀察病情變化，加強(qiáng)保肝治療；ALT<5×ULN、HBV DNA高于治療前水平或持續(xù)不降，考慮拉米夫定對(duì)病毒的抑制作用下降，可停用拉米夫定或改用其他有效治療。ALT繼續(xù)升高達(dá)≥5×ULN、或伴有膽紅素等生化指標(biāo)異常，經(jīng)拉米夫定繼續(xù)治療一段時(shí)間后仍無(wú)好轉(zhuǎn)，建議改用或加用其他有效抗病毒治療和支持治療；也可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下停用拉米夫定，并連續(xù)至少每月1次隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)病毒耐藥突變株和野生株的交替，一旦野生株占優(yōu)勢(shì)，且伴有ALT升高立即實(shí)施拉米夫定再治療。有失代償性肝病基礎(chǔ)病人：一旦發(fā)生耐藥突變和肝炎發(fā)作，應(yīng)慎重處理，原則上應(yīng)繼續(xù)使用拉米夫定。如ALT≥5×ULN、或伴有膽紅素等生物化學(xué)指標(biāo)異常，出現(xiàn)肝硬化失代償跡象者不宜輕易停藥，應(yīng)采取積極保肝支持治療，并密切觀察病情變化。關(guān)于失代償性肝硬化病人接受拉米夫定治療發(fā)生耐藥突變后出現(xiàn)病情加重，最近已有使用阿德福韋治療有效的報(bào)道。一項(xiàng)研究中，128例失代償性肝硬化和196例肝移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)病人發(fā)生拉米夫定耐藥突變后加用阿德福韋治療48周后，HBV DNA水平下降3～4 log10，同時(shí)伴隨ALT水平下降和Child-Pugh積分改善[14]。因此，最近更新的美國(guó)肝病學(xué)會(huì)《慢性乙型肝炎臨床實(shí)踐指南》指出，這類病人改用或加用阿德福韋治療是最好的選擇。
　　8. 停藥-復(fù)發(fā)-再治療：停藥后復(fù)發(fā)是治療慢性乙型肝炎的常見問(wèn)題。經(jīng)拉米夫定治療如HBeAg仍陽(yáng)性的病人停藥后復(fù)發(fā)率高，常出現(xiàn)HBV DNA和ALT等指標(biāo)反跳；如治療后HBeAg陰轉(zhuǎn)或HBeAg血清轉(zhuǎn)換則有較高的持續(xù)應(yīng)答率。Schiff等[15]總結(jié)拉米夫定Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中40例病人HBeAg血清轉(zhuǎn)換后隨訪36.6個(gè)月（中位數(shù)）的患者持續(xù)應(yīng)答率為77%，但亞洲報(bào)道的持續(xù)應(yīng)答率則相對(duì)較低，為38%～73%[16-18]；1年和2年的累計(jì)復(fù)發(fā)率分別達(dá)38%和49%。治療后HBeAg陰轉(zhuǎn)、但未出現(xiàn)抗-HBe的患者復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[17]。一般來(lái)說(shuō)，復(fù)發(fā)時(shí)間常在停藥后的前12個(gè)月之內(nèi)（中位數(shù)4個(gè)月）[19]。因此，經(jīng)拉米夫定治療后不同應(yīng)答的病人均有一定比例的復(fù)發(fā)率，復(fù)發(fā)病人的處理是臨床不可回避的問(wèn)題，應(yīng)在停藥后密切隨訪，對(duì)復(fù)發(fā)病人及早再治療。文獻(xiàn)報(bào)道，拉米夫定治療有效的病人復(fù)發(fā)后再次拉米夫定治療仍然有效。因此，對(duì)停藥后復(fù)發(fā)的病人可使用拉米夫定再治療，也可根據(jù)不同病情改用其他有效的治療方法。建議對(duì)接受拉米夫定再治療病人，加強(qiáng)治療過(guò)程中的耐藥突變病毒的監(jiān)測(cè)。
　　鑒于治療后出現(xiàn)部分應(yīng)答的HBeAg陽(yáng)性患者和對(duì)于HBeAg陰性患者，拉米夫定的理想療程尚未確定，長(zhǎng)期治療耐藥突變發(fā)生率逐漸增高，所以，在長(zhǎng)期使用拉米夫定治療時(shí)應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下密切隨訪。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者，經(jīng)拉米夫定治療1年后HBeAg陰轉(zhuǎn)、同時(shí)HBV DNA陰轉(zhuǎn)和ALT復(fù)常、未出現(xiàn)抗-HBe，如繼續(xù)治療6個(gè)月，仍未出現(xiàn)抗-HBe陽(yáng)轉(zhuǎn)，原則上可繼續(xù)治療，但要權(quán)衡繼續(xù)治療病情改善和發(fā)生耐藥突變的利弊。如果患者由于各種原因要求停藥，應(yīng)告知有停藥后復(fù)發(fā)的可能性，并須按要求密切隨訪，如有復(fù)發(fā)應(yīng)接受再治療。對(duì)于HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者，經(jīng)拉米夫定治療2年后HBV DNA陰轉(zhuǎn)和ALT復(fù)常，可繼續(xù)治療。如果患者由于各種原因要求停藥，同樣應(yīng)告知有停藥后復(fù)發(fā)的可能性，并須按要求密切隨訪，如有復(fù)發(fā)應(yīng)及時(shí)接受再治療。
　　9. 治療期間耐藥突變的發(fā)生、臨床表現(xiàn)和處理：有研究報(bào)道，未經(jīng)拉米夫定治療的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中可檢測(cè)到HBV的YMDD變異株[20, 21]，我國(guó)也有類似報(bào)道[22]。這種自然存在的YMDD變異株的流行病學(xué)、與野生株的比例關(guān)系、致病性等均有待于進(jìn)一步闡明。拉米夫定治療期間，在藥物選擇壓力下發(fā)生的HBV DNA聚合酶YMDD基序變異，則與耐藥突變（resistant mutation）相關(guān)，其中99%表現(xiàn)為YVDD或YIDD變異（rtM204V/I，曾稱M552V/I）。YMDD突變常伴隨另一個(gè)位點(diǎn)突變（rtL180M，曾稱L528M），即在YMDD基序上游第24位的亮氨酸被蛋氨酸取代。一般來(lái)說(shuō)，YMDD突變常發(fā)生在拉米夫定治療6個(gè)月以后，并隨繼續(xù)治療時(shí)間延長(zhǎng)發(fā)生率逐漸增高。初次拉米夫定治療1年時(shí)YMDD突變發(fā)生率為14%～32%，2年、3年、4年發(fā)生率分別為38%、49%、66%[16, 23]。近已觀察到有些拉米夫定再治療病人發(fā)生耐藥突變的時(shí)間相對(duì)提前。已有研究證實(shí)，ＹＭＤＤ變異株復(fù)制活力較野生株低，停用拉米夫定后野生株很快恢復(fù)為優(yōu)勢(shì)株。未達(dá)血清轉(zhuǎn)換病人發(fā)生耐藥多在停藥3～4個(gè)月后突變株逐漸減少，野生株恢復(fù)為優(yōu)勢(shì)株。治療期間發(fā)生YMDD突變后病人臨床表現(xiàn)形式多樣。最初表現(xiàn)為突破感染（breakthrough infection），即血清HBV DNA水平下降或陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療時(shí)陽(yáng)轉(zhuǎn)或明顯上升。部分病人可無(wú)臨床癥狀、ALT正常，類似免疫耐受；也有部分病人出現(xiàn)肝炎發(fā)作（hepatitis flare），ALT水平升高，可能由于突變株激發(fā)的免疫反應(yīng)所致。對(duì)臨床表現(xiàn)輕微的病人繼續(xù)拉米夫定治療大多數(shù)仍可獲益。但也有少數(shù)病人，特別是肝臟儲(chǔ)備下降的病人如肝硬化及肝功能失代償者，在繼續(xù)拉米夫定治療時(shí)病情加重，應(yīng)引起臨床重視。病毒耐藥突變與病情加重之間的因果關(guān)系尚未闡明，肝臟病變基礎(chǔ)和肝功能的代償能力可能是重要的影響因素，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)臨床表現(xiàn)及治療的研究。出現(xiàn)耐藥突變后伴有病情加重時(shí)，建議在加強(qiáng)綜合治療措施同時(shí)，采取積極有效的方法，如改用或聯(lián)合阿德福韋治療。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，YMDD變異株對(duì)拉米夫定的耐藥性增強(qiáng)，可能與其對(duì)拉米夫定親和力下降有關(guān)，但這種實(shí)驗(yàn)室耐藥并不一定等同于臨床耐藥。當(dāng)檢測(cè)出YMDD變異后繼續(xù)拉米夫定治療，部分病人病情仍可繼續(xù)改善，可能與拉米夫定對(duì)殘余野生病毒抑制有關(guān)。基礎(chǔ)和臨床研究已經(jīng)證實(shí)，某些核苷類似物，如阿德福韋、恩替卡韋（entecavir）等對(duì)YMDD變異株有抑制作用，臨床治療有效。對(duì)于拉米夫定治療過(guò)程中發(fā)生耐藥突變病人，當(dāng)前歐洲肝病學(xué)會(huì)和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)推薦的處理方法是：（1）如HBV DNA和ALT水平低于治療前水平，則繼續(xù)使用拉米夫定；（2）無(wú)肝硬化基礎(chǔ)或免疫抑制患者可以中斷拉米夫定治療；（3）改用阿德福韋治療或聯(lián)合阿德福韋治療[5]。YMDD變異的檢測(cè)方法較多，目前尚無(wú)推薦的標(biāo)準(zhǔn)方法，應(yīng)以國(guó)家SFDA批準(zhǔn)的為準(zhǔn)。值得注意的是，使用拉米夫定治療后發(fā)生的耐藥突變常常突變株與野生株共生，尚無(wú)推薦的突變株定量檢測(cè)方法，國(guó)外有的研究者以共生病毒中YMDD突變株>5%定義為發(fā)生了耐藥突變，國(guó)內(nèi)尚未制定相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。由于YMDD突變株的載量不同或YMDD突變株在共生病毒中所占比例不同產(chǎn)生的對(duì)YMDD突變的界定差異，必然影響到YMDD突變發(fā)生后對(duì)治療應(yīng)答的判斷。因此，對(duì)耐藥突變的診斷，包括有無(wú)突變、突變株量的多少、所占比例的大小等，是當(dāng)前核苷類似物治療中迫切需要解決的問(wèn)題。
　　10. 聯(lián)合治療：聯(lián)合抗病毒治療是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一，其目標(biāo)是提高持續(xù)應(yīng)答率和預(yù)防或減少耐藥突變。當(dāng)前研究最多的聯(lián)合用藥方案是拉米夫定聯(lián)合干擾素、拉米夫定聯(lián)合其他核苷類似物。目前國(guó)際上并無(wú)推薦臨床使用的聯(lián)合治療方案，需進(jìn)一步深入研究。一個(gè)聯(lián)合治療方案是否可行，不僅取決于療效和安全性，還應(yīng)根據(jù)藥品費(fèi)用高低、藥物不良反應(yīng)大小、有無(wú)藥物相互作用、是否使用方便、患者依從性如何等諸多因素進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。最近，EASL提出了在聯(lián)合治療中理想的用藥3條標(biāo)準(zhǔn)[24]，即口服吸收好、有良好安全性、有限的療程，并指出目前最能滿足這些標(biāo)準(zhǔn)的藥物就是核苷類似物。關(guān)于聯(lián)合治療應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)有組織地遵照GCP的原則按照循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行設(shè)計(jì)，操作和評(píng)估，以作出確切評(píng)價(jià)，為推薦臨床實(shí)施提供依據(jù)。

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