抗HIV和HBV新藥L—D4FC

來源：中國新藥雜志作者：傅紹軍，朱利民，洪楓瀏覽：發布時間：2007/3/9 15:49:00

傅紹軍，朱利民，洪楓

（東華大學生物與技術研究所，上海20051）

[摘要] L—D4FC（（-）-β-L-2＇，3＇-雙脫氫-2＇，3＇-雙脫氧-5-氟胞苷）是目前報道中最具效力的抗病毒逆轉錄酶抑制劑，正處于Ⅱ期臨床試驗中。最新臨床研究結果顯示，L—D4FC具有療效高、耐藥性好、抗病毒譜寬、不良反應小等優點。該藥兼具抗HBV和HIV雙重活性，有可能成為最佳的抗HBV和HIV核苷類似物抑制劑。綜述了L—D4FC的藥理作用、臨床評價及文獻合成方法。

[關鍵詞] L—D4FC；抗HIV病毒藥；抗HBV病毒藥；藥理作用

齊多夫定是第一個被獲準治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的藥物，并且是惟一被FDA核準預防HIV-I母嬰傳播的藥物。從1987年開始，該藥被廣泛使用，它能有效的阻止病毒DNA鏈的聚合反應。由此產生了一系列具有很強抗病毒的逆轉錄酶（RT）有強的抑制效力。

大量臨床試驗表明，L-核苷類似物具有很高的抗HIV和HBV活性，近年來，已成為醫藥工作者研究的重點，人們期望L-核苷僅能夠被病毒的RT識別，而不會被人體的編碼酶年辨認。在-L-核苷方面所取得的成功已證明了這一假設的可行性。

目前臨床上用于治療HIV感染效果較好的藥物主要有拉米夫定、司他夫定卡韋。拉米夫定是目前臨床上最新的抗HIV的L-核苷類藥物，但是，2003年已經有關于病毒體對拉米夫定有抗藥性的報道。因此，研發新的核苷或枋苷類似物，克服現有藥物的抗藥性的工作成了當前重中之重的任務。

L-核苷類似物作為一種RT抑制劑，其最大的問題是對體線粒體的毒性。RT抑制劑會被線粒DNA鏈中切除，而接入和切除的速度與RT抑制劑的毒性直接相關。據Murakami 等的研究表明，L-D4FC能被HIV的RT快速的接入到病毒DNA聚合酶則是相反。因此，使得L—D4FC對人體的毒性非常低，而對病毒體卻有很強的抑制力，從而有可能使其成為一種抗病毒良藥。

L-D4FC是由美國Achillion公司于1999年研制開發的核苷類抗病毒的重點藥物，該藥兼具抗HBV和HIV雙重活性。2003年8月，該藥在美國已經完成了Ⅰ期臨床試驗；2004年，進入Ⅱ期臨床。同時，2004年歐盟也已批準該藥進行了Ⅰ期臨床試驗。但是，目前國內還未見到關于L-D4FC的臨床和研發的報道。下面對L-D4FC的藥理作用，臨床評價和化學合成方法等進行綜述。

1: 藥理作用及臨床評價

L-D4FC是一種高效的HIV和HBV選擇性抑制劑，可在體外和體內抑制HIV和HBV的復制。其最具抗病毒活性的對映體具有β-L構型而不是天然核苷所具有的β-D構型。由于在細胞系統和體現體內表現出良好的藥動學特性及低毒性，被視為抗HIV和HBV的潛在良藥。

L-D4FC主要用于治療HIV和HBV感染。能抑制對3TC已經產生耐藥性的病毒株。Ras等對M184V的研究表明，本品在HIV感染細胞中被感染誘導產生的脫氧胞嘧啶激酶轉化成單磷酸鹽，然后被胞苷酸激酶及磷酸甘油激酶代謝成三磷酸鹽。L-D4FC主要通過兩種方式抑制病毒復制：① 其三磷酸酯被RT整合到病毒DNA中，抑制病毒DNA的第184位的氨基酸的活性，從而阻止病毒DNA鏈的延長。② 其GTP競爭性抑制三磷酸脫氧胞苷與DNA聚合酶結合，從而抑制病毒DNA聚合酶。

在抗HIV活性方面，Ⅰ期臨床數據表明，一日一次的劑量具有良好的生物口服利用率，長期給藥可以持續不斷的抑制肝臟中病毒DNA的合成。體外試驗表明，L-D4FC抗HIV的作用比3TC和FTC（氟代拉米夫定）顯著得多。

3TC在抗HBV的活性方面療效好，但長時間服用，會引起HBV DNA聚合酶中蛋氨酸向纈氨酸或異亮酸突變，而產生抗藥性而無效。而在細胞質中的病毒對L-D4FC抵抗要比3TC來的慢，在同樣藥物濃度下，L-D4FC被代謝成三磷酸酯的量要高于3TC。且L-D4FC治療HBV上比3TC有更好的療效。

Afdhal等對L-D4FC治療HBV的安全性和有效性進行了評估。對40例慢性HBV患者進行了隨訪、雙盲的臨床試驗。結果表明，該藥沒有明顯的不良反應。在試驗中，患者有輕微的惡心，這可能和肝臟中的抗酸劑和酶的變化有關，而與藥物本身沒有直接相關性。在14d的治療后，患者的HBV DNA和ALT水平降到了正常水平。這個試驗結果表明，相對其他藥物，L-D4FC有更顯著的療效。

為顯示L-D4FC在抗病毒活性和細胞毒性方面的卓越性能，選擇了3TC和FTC，比較他們的生物活性。見表1（略）。

表1數據顯示,不論是在抗HBV和HIV活性的EC₅₀值方面，還是在MT-2和CEM細胞類的細胞毒性的IC₅₀值方面，與3TC和FTC相比，L-D4FC都具有更顯著有效的活性的可接受的安全性。

國外最新臨床研究結果顯示，L-D4FC具有療效高、耐藥性好、抗病毒譜寬、不良反應小等優點，有可能成為最佳的抗HBV和HIV核苷類似物抑制劑。在體外試驗中顯示該藥活性較其他同類藥物強10倍以上，并且血清藥物濃度可達到甚至超過拉米夫定耐藥病毒的IC₅₀水平。

1 化學合成方法

有關L-D4FC的化學合成，從1980年至今，先后有多條化學合成路線的報道。根據主原料不同，合成L-D4FC的方法主要有5種。

2．1 合成路線一以D-谷氨酸為起始原料，環合成環內酸，在-78℃用N-鄰苯二甲酰亞胺苯硒作為苯硒基化試劑，得到苯硒基內酯的α和β的混合物，在相同的溫度下，使用甲苯的DIBAL-H還原2＇-苯硒基內酯α得內醚。內醚乙酰化后與硅烷基化的5-氟胞嘧啶縮合得到核苷，再經過過氧化氫氧化，脫除硅烷基，得到

2．2 合成路線二以L-木糖為起始原料，合成L-呋喃木糖，再經雙苯酰化，異亞內基保護基團的脫除后，得到二醇，二醇轉化為烯糖，然后進行N-糖基化反應，與被保護的5-氟胞嘧啶縮合，得到2α碘的β核苷，最后脫除保護基團，得到β-L-D4FC。以5-氟胞嘧啶計，總摩爾收率為13%。L-D4FC。以5-氟胞嘧啶計，總摩爾收率為10%。

2．3 合成路線三以鄰硅烷內酯為起始原料，在LiHMDS和TMS-Otf存在下，經縮合和DIBAL還原，然后進行O-酰基化反應，再與被保護的5-氟尿嘧啶縮合，得到β-核苷，最后脫除保護基團，將羰基轉化為氨基，得到β-L-D4FC。以5-氟尿嘧啶計，總摩爾收率約為10%。

2．4 合成路線四以2＇脫氧核苷為起始原料，與硅烷基化的5-氟胞嘧啶進行堿基交換，脫苯基得到5-氟尿嘧啶再進行甲酰化，環合，羰基轉化，開不，得到β-L-D4FC。以5-氟尿嘧啶計，總摩爾收率為7%-10%。

上述文獻報道的5條合成路線收率都比較低摩爾總收率都在10%左右；而且成本高，實驗室的合成成本1g至少需要200美元；化學合成的條件比較苛刻，需在—78℃下操作，工業化難度比較大；在化學合成的過程中需要用不可回收的重金屬催化劑，不僅對操作者的身體有毒害，而且會污染環境，不符合現在倡導的綠色友好化學的主題。利用生物和化學相結合的方法將是今后發展的趨勢。

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