健尼哌(重組抗CD25人源化單克隆抗體注射液)

【藥品名稱】
通用名稱：重組抗CD25人源化單克隆抗體注射液 (Daclizumab)
商品名稱：健尼哌?
英文名稱：Recombinant Humanized Anti-CD25 Monoclonal Antibody Injection (anti-CD25 rhMAb)
漢語拼音：Chongzu Kang-CD25 Renyuanhua Dankelong Kangti Zhusheye

【成份】
每支（5mL）含重組抗CD25人源化單克隆抗體（Humanized Anti-CD25 MAb）25毫克，磷酸二氫鈉一水合物18毫克，磷酸氫二鈉七水合物55毫克，氯化鈉23毫克，聚山梨酯-80 1毫克。

【性狀】
本品為無色、澄清、透明液體。

【適應癥】
本品適用于預防腎移植后急性排斥反應的發生，可與含鈣調素抑制劑和皮質類固醇激素的免疫抑制方案聯用。

【規格】
25mg/5mL/瓶。

【用法用量】
推薦劑量為1mg/kg，用前先稀釋至50mL的0.9％氯化鈉注射液中，然后靜脈輸注，15分鐘輸完。首劑應在移植前24小時內給藥，然后隔14天給藥1次，2次為一療程。
本品不能直接注射，而應在靜脈給藥前用0.9%氯化鈉注射液50mL稀釋。混合溶液時禁止劇烈振蕩，應輕輕翻轉以防止起泡沫。由于本品不含有任何防腐劑或抑菌劑，所以必須小心保存，以保證溶液無菌。本品為無色液體，盛放于一次性瓶內，打開后任何未使用的部分都應被丟棄。不得與其他藥物在同一溶液中稀釋和輸注。

【不良反應】
本品的安全性研究是在鈣調素抑制劑（環孢素或他克莫司）聯合皮質類固醇激素并加用霉酚酸酯的三聯免疫抑制方案中，加用本品來進行的。研究表明，與安慰劑組相比，本品安全性良好，不增加感染發生率，不增加免疫抑制方案的毒性。
在該項研究中，349例腎移植患者進入安全性分析集（試驗組232例，對照組117例），兩組不良反應發生率分別為45.26%(試驗組105/232)和40.17%(對照組70/117)，其差異無統計學意義(P=0.4236) 。兩組和藥物有關及可能有關的最常見的不良反應是感染，其發生率試驗組為16.88%（39/231），對照組為18.80％（22/117），兩組間的差異無統計學意義（P＝0.6569）。
除感染外，其它不良反應試驗組合計為2.59％（6/232），對照組為5.13％（6/117），試驗組不良反應按發生率高低依次為寒戰發熱（2/232）、肝損（1/232）、血小板減少（1/232）、CMV-IgM升高（1/232）、鉀離子上升（1/232）。
除感染外，兩組不良事件發生率試驗組為45.26％（105/232），對照組為40.17％（70/117）。兩組不良事件發生率的差異無統計學意義（P＝0.4236）。比較常見的不良事件包括肝損、高血脂、高血壓、高尿酸、血小板減少、白細胞減少、貧血、寒戰發熱等，這些不良事件多與三聯免疫抑制劑的使用有關，如肝損、高血壓、高尿酸、血小板減少與使用環孢素有關；白細胞減少與使用霉酚酸酯有關。
4.27%（5/117）使用安慰劑的病人及5.17%（12/232）使用本品治療的病人，發生嚴重不良事件，主要是感染和外科手術并發癥，兩組嚴重不良事件發生率的差異無統計學意義（P＝0.7982）。
在本品有限的臨床使用過程中，232例受試者中有1例發生嚴重超敏反應，表現為首次給藥后出現低血壓、惡心、出汗、發熱、心慌心悸、支氣管痙攣、呼吸困難等，立即停用藥物并對癥治療處理后好轉。提示在應用本品時應密切注意超敏反應的發生。
在收集到的試驗組72例患者的血清樣本中，有12例（16.7%）在給藥3周后產生抗Daclizumab抗體，這些抗體大多為一過性抗體，至給藥6周，僅兩例仍能檢出抗體，檢出抗抗體的12例受試者中僅1例發生急性排斥反應，說明抗抗體的產生與急性排斥反應是否發生無關。進一步的檢查證實，這12例患者中兩例為中和性抗體，中和性抗體產生的比例為3%。
據國外文獻報道，同類產品的不良反應還有如下報道，這些不良反應在本品的使用中也可能發生：本品與傳統免疫治療方案（包括環孢素/他克莫司、霉酚酸酯和皮質類固醇激素）合用，可能會引起死亡率增加。根據國外一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，434名心臟移植患者接受同類藥與環孢素、霉酚酸酯和皮質類固醇激素的聯合治療，同類藥治療組6和12個月的死亡率為7%和10%，而安慰劑組的死亡率為5%和6%。部分死亡與嚴重感染發生率增加和后續的抗淋巴細胞抗體的治療有關。

【禁忌】
已知對重組抗CD25人源化單克隆抗體及本品其他成分具有超敏反應的患者禁止使用。

【注意事項】
警告
見黑框警示語。
健尼哌?應在有資質的醫師指導下使用，使用前應告知患者使用免疫抑制劑可能的受益和風險情況。
雖然在本品有限的臨床使用過程中，與安慰劑組相比，加用本品并未增加淋巴增生性疾病和機會性感染的風險，但應用免疫抑制劑治療的患者仍應注意監控這方面的風險。
使用本品過程中患者出現上呼吸道反復感染或有其他明顯感染傾向時，應及時到醫院就診。
當發生嚴重感染如糖尿病繼發感染、結核桿菌感染等時，患者應暫停使用本品。
未進行患者暫停使用本品后重新使用的研究，間歇性使用本品的安全性尚未確立。暫停使用一段時間后重新使用本品可能的風險，特別是與免疫抑制和/或過敏反應及類過敏反應相關的風險尚未可知。
本品可引起超敏反應，嚴重超敏反應包括過敏可在首次和重復給藥時出現，包括低血壓，支氣管痙攣、哮喘、咽喉水腫、肺水腫、呼吸困難、心慌心悸、休克、發熱、皮疹、風疹、出汗、瘙癢和注射部位副反應等。一旦出現超敏反應，必須立即停止使用本品，并采取相應的治療措施。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
未進行過本品對動物生殖影響的研究，因此尚不知道本品治療是否會損傷胎兒發育或影響生殖功能。因為IgG能通過胎盤屏障，孕婦最好避免使用本品，除非使用本品治療對病人利大于弊。育齡婦女在用藥開始、用藥期間和停藥后4個月內必須使用有效的避孕措施，避免懷孕。
現尚不知道本品是否會被分泌到人乳中，因為許多藥物可被分泌到人乳中并具有潛在的不良反應，因此必須根據本品對哺乳婦女的重要性來確定是停止哺乳還是停止用藥。

【兒童用藥】
本品兒童用藥的有效性和安全性尚未確立。

【老年患者用藥】
根據文獻報道，因為做腎移植的老年病人很少，老年病人（65歲以上）使用本品的臨床經驗有限，因此建議老年病人（65歲以上）使用本品應更為謹慎。

【藥物相互作用】
在臨床試驗中，本品與下列藥物合用不會增加不良反應的發生：環孢素、霉酚酸酯、更昔洛韋、阿昔洛韋、他克莫司、硫唑嘌呤、抗胸腺細胞免疫球蛋白、CD-3抗體（OKT3）和皮質類固醇激素。根據文獻報道，本品和霉酚酸酯的活性代謝產物霉酚酸之間，沒有藥代動力學的相互影響。

【藥物過量】
目前尚無任何關于本品使用過量的臨床報告，而且病人對本品的最大承受劑量也未確定。根據國外文獻報道，1.5 mg×kg-1的劑量曾用于骨髓移植受者，但未發生任何相關的不良反應。

【臨床試驗】
在一項隨機、雙盲、平行、安慰劑對照，與三聯藥物（鈣調素抑制劑+霉酚酸酯+皮質類固醇激素）聯合使用預防急性移植排斥反應的Ⅲ期臨床試驗中，349例同種異體腎移植患者（試驗組232例，安慰劑組117例）于腎移植當天和腎移植術后第14天靜脈滴注健尼哌?或安慰劑1mg/kg，15分鐘滴注完成，隨訪觀察6個月。結果顯示，3個月時健尼哌?組和對照組急性排斥反應發生率分別為12.99%和23.08%（p=0.0158），6個月時分別為13.85%和23.08%（p=0.0300），兩組間的差異有統計學意義。各次要療效指標(首次急性排斥反應發生時間，急性排斥反應的治療及轉歸，1年人/腎存活率等)兩組間差異無統計學意義。
由于該項臨床研究密集隨訪觀察期為6個月，尚缺乏患者用藥后長期生存受益的數據。研究收集了兩組1年人/腎存活率數據，健尼哌?組患者1年存活率為98.51±0.85％，安慰劑組為97.99±1.41％。兩組間比較其差異無統計學意義（P＝0.7614）。健尼哌組的移植腎1年存活率為97.04±1.19％，安慰劑組為96.98±1.71％。兩組間比較其差異無統計學意義（P=0.9853）。
本品安全性研究結果表明，健尼哌?組和安慰劑組移植前后生命體征指標、實驗室檢查指標、不良反應發生率無明顯改變。健尼哌?最常見的不良反應是感染，其發生率為16.88%，其它不良反應發生率均低于1％，包括寒戰發熱、肝損、血小板減少、CMV-IgM升高、鉀離子升高。

【藥理毒理】
藥理作用
本品是一種重組人源化抗Tac單克隆抗體，屬于IgG1/k型抗體。作為白細胞介素-2受體拮抗劑，它與IL-2競爭，高特異性結合IL-2受體復合物（在激活的T細胞表面表達，而非靜止的T細胞）的a-亞單位（Tac抗原），從而抑制IL-2生物活性。使用本品可抑制IL-2介導的淋巴細胞激活，亦即抑制了移植排斥反應過程中細胞免疫的關鍵通路。

毒理作用
小鼠一次性靜脈注射本品 5000 mg×kg-1后，行為表現正常，未見明顯毒性反應。大鼠單次靜脈注射本品2000 mg×kg-1后，未見動物死亡，未觀察到明顯毒性反應。恒河猴靜脈注射本品 3、10、30 mg×kg-1/次，每周2次，共30天，未見明顯毒性反應，病理組織學檢查顯示有個別動物的肝腎實質細胞有輕度水腫變性，局灶性腎間質慢性腎炎和肺泡腔內出血。

【藥代動力學】
在使用三聯藥物（鈣調素抑制劑+霉酚酸酯+皮質類固醇）的基礎上，10例腎移植患者分別于腎移植當天和腎移植術后第14天靜脈滴注本品1 mg×kg-1，結果顯示第1次給藥后峰濃度為14.5±3.3 μg×mL-1，第2次給藥前谷濃度為2.21±1.30 μg×mL-1，第2次給藥后的峰濃度為17.2±5.9 μg×mL-1。anti-CD25 rhMAb的藥代動力學符合一房室模型。第2次給藥后消除速率常數Ke為0.00236±0.00078 h-1，半衰期t1/2為320±94 h，表觀分布容積Vd為0.085±0.031 L×kg-1，曲線下面積AUC為6091±2973 μg×h×mL-1，清除率CL為0.203±0.104 mL×h-1×kg-1。

【貯藏】
2-8℃避光干燥保存和運輸。不可冷凍或劇烈搖晃。稀釋后藥液于2-8℃可保存24小時，室溫可保存4小時。

【包裝】
中性硼硅玻璃管制注射劑瓶和注射液用鹵化丁基橡膠塞，每盒1瓶。

【有效期】
24個月。

【執行標準】
YBS00082011

【批準文號】
國藥準字S20110001

【生產企業】
上海中信國健藥業股份有限公司

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