阿達木單抗治療類風濕合并下肢潰瘍

    患者女，50歲。16年前起全身多處大、小關節腫痛，外院查紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）升高。類風濕因子（RF）陽性不詳，確診為“類風濕關節炎（RA）”。13年前起服用波尼松30mg/d，甲氨蝶呤15mg/周。關節腫痛有所減輕，維持波尼松20mg/d，甲氨蝶呤7.5mg/周。7年前起關節腫痛癥狀加重，左下肢出現斑疹，搔抓后破爛并形成潰瘍，逐漸擴大。外院行局部皮膚活檢，病理示“局部潰瘍形成，其下方可見壞死組織，真皮血管壁增厚，部分管壁纖維素樣變性，血管周圍淋巴細胞、組織細胞及漿細胞浸潤，可見核塵，皮下脂肪組織中可見淋巴細胞、組織細胞及漿細胞浸潤”。外院考慮合并皮膚血管炎，將波尼松加量至65mg/d （1mg.k . ），甲氨蝶呤加量至15mg/周，局部傷口換藥。關節癥狀較前減輕，但左下肢潰瘍逐漸擴大。6個月前右下肢皮膚亦出現類似斑疹，發紅、變硬，有觸痛。入院時服用波尼松25mg/d，甲氨蝶呤7.5mg/周，長期服用布洛芬緩解膠囊0.6g/d止痛。

    既往史：抑郁癥6年，目前服用鹽酸氟西汀20mg/d治療。否認糖尿病、高血壓、心臟病等病史。

    入院時專科查體：雙手、足均腫脹。雙側顳頜關節、肩關節、胸鎖關節、肘關節、腕關節、掌指關節、近端和遠端指間關節、髖關節、膝關節、蜾關節、石趾關節、趾間關節壓痛，右腕關節、雙手掌指關節、指間關節、右手2~4遠端指間關節及左手2、3遠端指間關節及雙蜾關節腫脹，雙側小腿至足部皮膚暗紅色斑疹、觸診較硬、皮溫升高，左下肢皮膚破潰，潰瘍面積13.0cm×9.5cm。

    實驗室檢查：血常規、肝功能、腎功能正常。ESR 40mm/1h，CRP30.1mh/L，RF511U/ml，抗環瓜氨酸肽（CCP）抗體>200U/ml。結核菌素純蛋白衍生物（PPD）試驗陰性，結核感染T細胞斑點試驗（T-SPOT.TB）陰性，胸部X線片未見異常。潰瘍面涂片找細菌、真菌和分支桿菌均陰性。病原學培養陰性。

    輔助檢查：桿菌超聲提示雙腕關節和多出掌指關節、近端指間關節均可見滑膜炎，多普勒血流3級（Sukudlarek分級），多出骨侵蝕。

    入院后診斷為RA，28個關節疾病活動度（DAS28）評分為8.31，處于重度活動期，合并皮膚血管炎。將甲氨蝶呤逐漸加量至15mg/周，加用阿達木單抗40mg/隔周。下肢潰瘍處燒傷科予清創、擴創，間斷換藥。波尼松逐漸減量至10mg/d，停用布洛芬緩解膠囊。患者關節腫、痛癥狀明顯好轉，1周后復查ESR、CRP均下降并維持正常水平。8周后DAS28評分降至4.4，復查關節超聲提示雙腕和掌指關節滑膜炎均較前減輕，多普勒血流減少至2級。右下肢皮疹顏色變暗，皮溫下降。左下肢潰瘍面積縮小至10.0cm×9.5cm，創面血供豐富。治療中未出現不良反應。繼續應用阿達木單抗40mg/隔周，MTX 15mg/周。出院后隨訪觀察。

    討論 RA是一種以慢性、進行性關節炎癥和骨質破壞為特征的自身免疫疾病，炎癥者可導致關節畸形和功能喪失。RA也能出現關節以外的血管炎性病變，類風濕血管炎（rheumatoid vasculitis，RV）主要累及中等大小管徑的肌性動脈，引起血管壁壞死、阻塞和靶器官的缺血性病變。RV主要出現在病程長、疾病活動度高和RF滴度高的RA患者中，可累及神經、心臟、眼部、肺臟、腎臟、消化等多個器官或系統，其中90%表現為皮膚血管炎。典型的皮膚血管炎表現為下肢潰瘍，一般出現在外蜾或內蜾部，病理表現為中等動脈的壞死性血管炎。

    RV的治療多借鑒其他系統性血管炎，如韋格納肉芽腫病、結節性多動脈炎的方案。下肢潰瘍的一般處理包括，0.9%氯化鈉注射液敷去除焦茄；動脈循環正常時，可予以繃帶或彈力襪加壓促進靜脈回流；潰瘍面滲出較多時，使用閉合性水膠體或含藻酸鈣的敷料。對于深在的下肢潰瘍或合并系統性血管炎表現的情況，目前尚無安慰劑對照的循證醫院研究，普通的共識認為應盡快抑制血管的炎性反應，誘導緩解。治療上可使用大劑量糖皮質激素和免疫抑制劑。重癥患者甚至可以使用甲波尼龍1g/d沖擊1~3d，序貫1mg. k . 波尼松（等效劑量）口服，在病情穩定的情況下快速減量。環磷酰胺（CTX）是最常與激素聯用的免疫抑制劑，有許多觀察性研究已經證實其療效。其他科選用的免疫抑制劑還有硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，但療效尚不肯定。

    腫瘤壞死因子（TNF- ）抑制劑通過阻斷TNF- 信號路快速有效的控制滑膜炎癥。由于上市時間短，僅有小宗的病理報告證實其對難治性RA的皮膚和其他系統血管炎的療效。文獻報道1例RA合并下肢潰瘍的患者經近2年的激素和環磷酰胺治療后潰瘍仍未愈合，后因發生嚴重的白細胞減少停用環磷酰胺換用英夫利西單抗治療，第0、2、6、每8周靜脈輸注，劑量為3mg/kg，9個月后完全愈合。也有病例報告應用阿達木單抗40mg/隔周聯合甲氨蝶呤20mg/周，6個月后成功治愈RA患者下肢至12cm×8cm大小的潰瘍。但是應用英夫利西單抗和阿達木單抗都有停藥4~6周后潰瘍再度復發的報道。國內尚無生物制劑治療皮膚血管炎尤其是下肢潰瘍的報道。

    值得關注的是，在應用治療RA的過程中會出現藥物誘發血管炎的不良反應，許多病理表現為皮膚白細胞破碎性血管炎。國內應用TNF- 抑制劑的RA患者往往病程較長，病情活動度較高，因此臨床醫生應注意鑒別皮膚血管炎的病因是由RA本身還是藥物所致。本例病程長，曾經使用大劑量激素聯合甲氨蝶呤治療，并長期局部換藥，疾病活動度仍高，下肢潰瘍無好轉且持續惡化，應用阿達木單抗治療8周后關節癥狀快速改善，下肢潰瘍也明顯好轉，提示阿達木單抗對RA炎癥和皮膚血管炎同樣有效，可以作為難治性RV的用藥選擇，后續的療效和不良反應仍需密切監測。

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