酮洛芬貼劑(基多托)對骨關(guān)節(jié)炎患者的療效分析

 

　　基多托®是一種含有酮洛芬[2-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸]的矩陣型非甾體消炎藥物貼劑。

 

　　根據(jù)Lim等人的報(bào)告，當(dāng)將貼劑敷用于痛處，非甾體消炎藥通過皮膚滲透到達(dá)患處，有效的在患處釋放止痛和消炎物質(zhì)。

 

　　這個試驗(yàn)是為了測定基多托®®貼劑與醋氨酚合用治療骨關(guān)節(jié)炎時，是否有額外的藥效，同時也測試兩者在副作用方面的的差異性。

 

研究對象和方法學(xué)

1．  試驗(yàn)對象

 

　　研究對象是從1995年8~10月峨山醫(yī)學(xué)中心女性骨關(guān)節(jié)炎門診患者中征集的。挑選出的44位研究對象均患有膝關(guān)節(jié)疼痛，如有懷疑通過膝蓋X線核對。排除了在開始測試前3個月內(nèi)接受過治療滑液囊腫的內(nèi)關(guān)節(jié)注射劑的患者、患有活性潰瘍或嚴(yán)重心臟、肝臟和腎臟疾病的患者。

 

2．  方法

 

　　所有的研究對象首先要經(jīng)過身體檢查并確定他們過去的用藥紀(jì)錄。他們被隨機(jī)地分配到兩個組中------“基多托®”和安慰貼劑組。

　　所有的研究對象每天使用2,150mg的醋氨酚，分成3次劑量，與此同時，每天兩次敷用基多托®貼劑或安慰貼劑，間隔時間為12小時。此次藥物治療以雙盲法進(jìn)行，為期4周。

 

　　在第1周和第4周后，我們?yōu)檠芯繉ο蟮奶弁闯潭仍u分并評價治療的效果。此次試驗(yàn)的所有志愿者的參與和該項(xiàng)研究過程都獲得了峨山醫(yī)學(xué)中心的臨床藥物動力學(xué)委員會的批準(zhǔn)。

 

3．  評價

 

　　在試驗(yàn)開始時，我們所有使用視覺模擬評分法對研究對象的骨關(guān)節(jié)炎狀況進(jìn)行測量，并在試驗(yàn)開始后第一和第四周重復(fù)測量。

 

　　與此同時，主治醫(yī)師使用疼痛程度分類法來評價研究對象的嚴(yán)重程度（即0 = 無疼痛，1 = 輕微，2 = 中度，3 = 嚴(yán)重，4 = 非常嚴(yán)重）。另外還有醫(yī)師的全面評價（表1）、藥物治療的副作用、使用藥物治療的適應(yīng)性的測定和對其他伴隨使用的藥物的測定。

 

表1  醫(yī)生對疼痛的全面評價

 

 

表2 治療前患者的特性

 

 

4．  統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

 

　　使用SPSS、PC plus, 4.0版本軟件進(jìn)行系統(tǒng)分析。為了收集研究對象試驗(yàn)前的變量，我們使用t-檢驗(yàn)和X2檢驗(yàn)。用魏克森等級和評定法和X2檢驗(yàn)對治療效果進(jìn)行比較分析。有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異是指P值小于0.05。

 

試驗(yàn)結(jié)果

 

　　在44個入選病例中，基多托®組有16位和安慰貼劑組有15位全部完成這個試驗(yàn)。基多托® 組中的7位研究對象和安慰貼劑組中的6位研究對象因各種不明確原因中途退出。

 

　　從完成試驗(yàn)的研究對象的試驗(yàn)前數(shù)據(jù)來看，兩組在年齡和疼痛程度上沒有差異（見表2）。

 

　　根據(jù)醫(yī)生對“基多托®”和“安慰劑”的全面評價，試驗(yàn)一周后疼痛程度沒有明顯的差異。（基多托® 56%，安慰貼劑40%）。盡管隨著時間推移，兩組在疼痛程度上均有改善，但4周后基多托®組的疼痛改善情況明顯優(yōu)于安慰貼劑組（即81%和25%）。根據(jù)疼痛視覺模擬評分法，研究對象的自我評分再次顯示了第一周后沒有顯著的改善（基多托®15.3% 對比安慰貼劑15.5%）。但第4個星期內(nèi)，兩組間的差異有了明顯的差別（33.1% 對比12.2%）。（見表3），（圖2）。建立在醫(yī)生全面評價基礎(chǔ)上的疼痛程度評分顯示了在測試期間有改善；換句話說，是指第1和第4周與試驗(yàn)前相比。兩組間沒有產(chǎn)生明顯的差別。（表3）

 

　　在試驗(yàn)中沒有產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，除了一個病例使用貼劑時有刺痛感。當(dāng)去除貼劑后，皮膚刺激也消失了。

 

表3 對使用基多托®或安慰貼劑骨治療關(guān)節(jié)炎為期4周的患者的全面評價得分均值（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）減基線值的差值。

 

*p<0.05 對比 基線值

 

　　該項(xiàng)研究結(jié)果表明，基多托®貼劑在治療骨關(guān)節(jié)炎時比單純使用醋氨酚治療的療效更佳。和安慰劑組相比，基多托®組副作用的發(fā)生率不高。此外，我們也沒有觀測到口服非甾體消炎藥中常見的全身副作用。過去，局部治療骨關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)方法包括對感染的關(guān)節(jié)定期注射類固醇藥物。但這種療法不推薦在長期治療時使用，這是因?yàn)樵陉P(guān)節(jié)處會產(chǎn)生不良反應(yīng)【2,9】。最近，人們開始嘗試一種在疼痛的部位使用辣椒素制劑的方法。但悸動感和每天必須更換4次藥物，使得該方法可行性很差。

 

　　由于骨關(guān)節(jié)炎不僅好發(fā)于膝關(guān)節(jié)處發(fā)作，而且也好發(fā)于其他關(guān)節(jié)，只在疼痛的局部處使用貼劑是不夠的。在我們的研究中，部分研究對象除了膝關(guān)節(jié)疼痛外，還有其他部位的疼痛。所以我們滿足他們請求緩解其他關(guān)節(jié)疼痛的要求，即使安慰劑組也一樣。出于倫理學(xué)原因，我們給每位試驗(yàn)者使用了醋氨酚。但是，現(xiàn)有的關(guān)鍵是膝關(guān)節(jié)的疼痛，我們限定我們的評價只針對膝關(guān)節(jié)，不考慮身體其他關(guān)節(jié)的疼痛。

 

　　按醫(yī)生的全面評價和形象化疼痛模擬評分法的測量， 基多托®的功效的得分明顯的高于安慰貼劑組的得分。但是，疼痛分類得分表顯示沒有明顯的差別。試驗(yàn)周期短和/或樣本量小可能導(dǎo)致發(fā)生的失誤。該項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺點(diǎn)可能是由于我們在試驗(yàn)中所使用的形象化疼痛模擬評分法，雖然它在其它國家已經(jīng)獲得承認(rèn)，但這個系統(tǒng)的廣泛適應(yīng)性和可信度仍有待確認(rèn)。在分類疼痛評分法和醫(yī)生的全面評價中，在沒有確認(rèn)觀測者之間和內(nèi)部觀測者變量的情況下完成了分析。因?yàn)槲粗�原因，在試�?yàn)中樣本的大小下降了30%（從44到31）。但是中途離開的情況在2組中基本平衡。因此，需要說明的是，中途退出的情況既不由嚴(yán)重的副作用個案引起，也不是由不尋常的高改善率而引起（在基多托®組）；中途退出的情況并沒有嚴(yán)重地影響試驗(yàn)結(jié)果。值得注意的是，盡管試驗(yàn)后評價的得分有實(shí)質(zhì)性的“改善”，但許多研究對象仍主訴有持續(xù)的疼痛（即疼痛沒有消失）。另外，試驗(yàn)開始1周后，兩組表示和試驗(yàn)前比沒有太大的改善。但在4周后基多托®組的改善情況明顯的優(yōu)于安慰劑對照組。這些進(jìn)展確實(shí)顯示為了緩解疼痛需要持續(xù)使用基多托®貼劑。除了個別輕微的皮膚刺激的事件，透皮性的酮洛酚和口服性的非甾體消炎藥相比表現(xiàn)出非常低的副作用。

 

　　但是考慮到在如此小的局部透皮給藥系統(tǒng)像基多托®中卻有著如此高的血漿濃度【1】，必須認(rèn)識到的一點(diǎn)是非甾體消炎藥基多托®潛在的副作用；因此，還需要進(jìn)一步的研究。

 

 

評價背景和方法：

 

　　膝關(guān)節(jié)疼痛是骨關(guān)節(jié)炎患者中常見的病癥。最新研發(fā)的基多托®是一種含有酮洛芬的矩陣型貼劑，作用于局部疼痛部位。我們的評價是為了測定基多托®對骨關(guān)節(jié)炎患者的療效和校對康復(fù)和副作用情況。雙盲對照試驗(yàn)選取了44名女性骨關(guān)節(jié)炎患者，隨機(jī)地將她們分為試驗(yàn)組和對照組。

 

結(jié)果：

 

      44名受試者中共有31位完成了試驗(yàn)。30% 中途離開的情況在2組中基本平衡。通過形象化疼痛模擬評分法和醫(yī)師全面評價，與安慰劑組相比，基多托®顯示了良好的緩解疼痛顯著療效。基多托®治療組僅出現(xiàn)了1例輕微皮膚刺激。

 

 

參考文獻(xiàn)

1. Im Tong Suk, Chung In Jin, Shin Sang Koo, Yu Jae Hak, Eun Hi Chul : Pharmacokinetics and Skin Irritation of Transdermal Ketoprofen plaster.

2. Bach H, Gibson J, El-Ghobarey A : Repeated corticosteroid injections into knee joints. Rheumatol Rehabil 16 :137, 1977

3. Beaver W. Measurement of analgesic efficacy in man. In : Bonical J, Lindblom U, Iggo A, eds. Advances in pain research and therapy; vol 5 New York : Raven Press, 1983 : 411-434

4. Bradly J, Brandt K, Katz B, Kalasinski L, Ryan S : Comparison of an anti-inflammatory dose of ibuprofen, analgesic does of ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 325 : 87, 1991

5. Deal C, Schnitzer T, Lipstein E Stevens RM, Levy MD, Albert D, Renold F : Treatment of arthritis with topical capsaicin : A double-blind trial. Clinical Therapeutics 13 : 383, 1991

6. Griffin M, Pifer J, Daughterly, Snowden M, Ray W : Nonsteroidal anti-inflammatory drug and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. Ann Intern Med 114 : 257, 1991

7. Murray M, Brater D : Adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drug on renal function. Ann Intern Med 112 : 559, 1990

8. Wallenstein S, Heidrich GI, Kaiko R, Houde R : Clinical evaluation of mild analgesics : The measurement of clinical pain. Br J Clin Pharmacol 10 ( suppl 2 ) : 319S-327S, 1980

9. Zachariae L : Delecterions effect of corticosteroid administered topically in particular intraarticularly. Acta Orthop Scand 36 : 127, 1965