基多托貼劑治療關節炎的臨床驗證

       基多托貼劑（Ketotop）系韓國太平洋制藥株式會社生產的一種較新劑型的非甾體類抗風濕藥（NSAID）。其主要成分為酮洛芬（Ketoprofen）30mg/貼，該藥被涂于無紡布表面，直接貼于患處經皮膚吸入，在患處達到較高的血藥濃度而起到消炎鎮痛作用，該藥已在美國、日本、德國等許多國家使用，在我國尚無使用基多托的觀察報告。北京協和醫院受韓國太平洋制藥株式會社的委托，在統一標準下自1997年10月至1998年1月對基多托進行了臨床觀察，茲將結果總結如下。
[研究目的]       評價基多托貼劑治療關節炎和急性軟組織扭傷的臨床療效及其安全性。

一、入選標準：
1、年齡：16-70歲；
2、門診和住院的骨關節炎（OA）、強直性脊柱炎（AS）、少或單關節炎風濕關節炎（RA），急性軟組織扭傷和不明原因的其它關節炎；
3、以上病例需至少同時具備病人有用藥局部疼痛的自覺癥狀和醫生檢查該部位有壓痛兩項；
4、未服糖皮質激素，開始用藥前一周內未加用新的NSAID，如已使用抗RA的慢作用藥，需已用藥3月以上，而癥狀仍未控制者。

二、 排除標準：
1、不符合入選標準的病例；
2、對NSAID有過敏史者；
3、用藥局部有皮膚病者；
4、有嚴重臟器功能障礙者；
5、有出血傾向者；
6、孕婦及哺乳期病人。

三、淘汰標準：
1、因某種原因未按計劃完成者及觀察記錄不全者；
2、因藥物不良反應而中斷者，不納入療效統計，但要列入不良反應和撤藥率統計。

[研究方案]
一、 驗證設計：
      本臨床驗證為開放性，隨機對照觀察實驗，由北京協和醫院風濕免疫科和骨科共同完成。本驗證共收治病人30對，病人被隨機分為兩組，基多托治療組（K）和對照組（C）。

二、用藥方法：
K組：基多托，每個患病部位1貼，每日2次，療程7天。基多托由韓國太平洋制藥株式會社提供。
C組：國產傷濕止痛膏，每個患病部位1貼，每日1次，療程7天。

[觀察項目]
      以治療前后患部疼痛、壓痛、腫、上肢病變測握力和下肢病測30米步行時間為療效觀察項目。由同一醫師于用藥前及第7天后對病人做詳細的檢查，并一一記錄有關臨床癥狀、體征及不良反應。

[不良反應]
      不良反應是指病人在參與該臨床驗證觀察過程中發生的不適反應或副作用，而無論它們是否與觀察藥物有關。不良反應的程度分級：0級－無不良反應；1級－輕度，無需處理；2級－中度，癥狀較明顯，需用藥或作其它處理；3級－重度，需住院處理或延長住院時間；4級－危及生命或死亡。

[療效評價]
一、病人的自我評價標準：
      對比治療前后疼痛程度，改善≥50%者為顯效，改善30%-49%為有效，反之判為無效。
二、醫生評價標準：
      對比治療前后壓痛指數、腫脹指數和握力（上肢病變）或30米步行時間（下肢病變），三項標準中兩項（包括兩項）以上改善≥50%定為顯效，改善30%-49%為有效，反之判為無效。
疼痛、壓痛、腫脹和步行時間的計算公式：（用藥前用藥后）/用藥前×100%。握力計算公式：（用藥后-用藥前）/用藥前×100%。

[評價觀察項目的具體標準]
一、疼痛
      用標尺法判斷，由重到無癥狀分為5-0等份刻度，由病人自我判斷。
二、壓痛指數
      程度分級：0＝無疼痛 1＝輕壓痛  2＝回縮  3＝回縮拒壓
三、腫脹指數
      程度分級：0=無腫脹 1=平骨標志 2=高出骨標志 3=關節周圍腫或積液
四、 握力：
      將特別血壓計袖帶充氣到30毫米汞柱，然后由病人用無支撐的患側手盡力握3次，記錄所達到的數值和平均后的手握力數。
五、30米步行時間：
       讓病人用最快的速度步行30米，醫生記錄所需時間。
六、統計學處理：Medisoft 96協力醫學統計軟件。

[結果]
一、 一般資料：
      本驗證共收入60例，K組30例，C組30例，未完成全部實驗的K組2例，C組6例，撤藥率分別為7%和20%，無統計學差異（P＞0.05）.撤藥原因K組1例,為局部皮膚搔癢,自行停藥,停藥一天后癥狀消失,另1例不明原因未再來診.C組4例局部皮膚過敏,2例不明原因未再來診。完成驗證的病例中，K組28例，C組24例，共52例，兩組病人年齡，性別和疾病分布情況表1。
表1.受試者年齡、性別和病種分布
 

	K組（n﹦30）	C組（n30）	P
年齡（X±SD）	46．2±14.5	42.8±12.9	＞0.05
性別(男/女)	8/22	8/22	＞0.05
RA	8	12	＞0.05
OA	7	2	＞0.05
AS	3	3	＞0.05
軟組織損傷	7	6	＞0.05
其它關節炎	5	7	＞0.05

兩組在年齡、性別和疾病分布上無顯著性差異

二、兩組治療前后臨床指標變化情況
1、兩組治療前臨床指標情況見表2。
表2.兩組治療前臨床指標情況（X±SD）
 

	K組（n＝28）	C組（n＝24）	T值	P
疼痛指數	3.3±1.1	3.5±1.6	2.0	0.05
壓痛指數	1.8±0.7	1.5±0.8	1.3	0.05
腫脹指數	0.9±1.0	0.7±1.0	0.7	0.05
握力(mmHg)	86.±55.6	127.5±65.4	1.1	0.05
步行時間(秒)	37.±14.0	29.6±9.1	1.8	0.05

 上述5項指標平均指數比無顯著差異(P＞0.05),提±示兩組的疾病嚴重程度無差異.
2、兩組治療前后臨床指標變化情況，見表3。
表3.K組與C組治療前后臨床指標變化情況（X±SD）

	K組( n＝28)				C組((n＝24)
	治療前	治療后	t值	P	治療前	治療后	T值	P
疼痛指數	3.3±1.1	2.3±1.2	6.8	＜0.0001	3.5±1.6	2.5±1.1	3.9	＜0.0005
壓痛指數	1.8±0.7	1.3±0.7	4.8	＜0.0001	.1.5±0.8	1.0±0.5	3.5	＜0.005
腫脹指數	0.9±1.0	0.6±0.8	2.7	＜0.05	0.7±1.0	0.5±0.9	2.0	＞0.05
握力(mmHg)	86.7±55.6	120.1±83.2	1.8	＞0.05	127.5±65.4	118.8±76.9	0.7	＞0.05
步行時間(秒)	37.8±14.0	27.8±12.4	2.8	＜0.05	29.6±9.1	23.9±6.4	1.75	＞0.05

      K組5項指標中,除腫脹一項外,余治療前后比均有顯著性差異.C組5項中,疼痛指數及壓痛指數治療前后有顯著差異,表明兩種藥物臨床均有一定療效。
三、兩組治療整體間臨床指標的變化情況，見表4。
表4.K組與C組兩組整體間每一臨床指標治療前后
          差值情況對比(X±SD)
 

	C組((n＝24)	C組(n＝24)	t值	P
疼痛指數	-1.0±0.9	-1.1±1.4	2.0	＞0.05
壓痛指數	-0.5±0.6	-0.5±0.8	0.2	＞0.5
腫脹指數	-0.3±0.6	-0.2±0.5	2.0	＞0.05
握力(mmHg)	33.3±43.8	8.8±24.6	1.0	＞0.05
步行時間(秒)	-8.0±12.5	-5.7±11.2	0.5	＞0.05

上述5項指標K組與C組均無顯著差異,表明療效相似.
四、醫生和病人對K組療效評介。
      醫生評價K組和C組療效評價
      醫生評介K組中顯效18例，達64%，有效的5例，達18%，顯效與有效共23例，達82%。C組顯效14例，達58，有效的5例，達21%，顯效與有效共19例，達79%，兩組比顯效，有效均無顯著性差異（P＞0.05）。病人評價K組顯效17例,達61%,有效7例,達25%,顯效與有效共8例,達75%,兩組比顯效,有效均無顯著性差異(P＞0.05).
五、不良反應
      因不良反應撤藥的病例在統計之列，K駔29例，出現不良反應3例，占10%，均為用藥局部發紅、癢，無皮疹，未做特殊處理，停藥一天后自行緩解。C組28例，出現不良反應11例，占39%，所有不良反應均為用藥部位出現癢、紅、皮疹、水泡或破潰，未做特殊處理，均能在停藥后1-5天內緩解，兩組不良反應統計學分析有顯著性差異（P＜0.05)
[討  論]
      NSAID是治療風濕性疾病的最常用藥物，可有效地緩解病人癥狀，提高生活質量，但長期使用會導致嚴重的胃腸道不良反應，臨床研究已證明22%-68%長期使用NSAID 者可以引起胃粘膜糜爛或潰瘍，并因藥量的增加和使用時間的延長而加重和增多。
      基多托為一外用型NSAID，可直接用于患處，從而使病變部位達到-較高藥物濃度而減少NSAID對胃腸道的直接刺激，降低NSAID在血循環中抑制環氧化酶-1（COX-1）保護胃粘膜的生理作用。本實驗中未出現-例胃腸道不良反應的患者，即證明這一點。同時由于藥物附著的無紡布的較好工藝，使其很少出現局部皮膚的不良反應。在藥物觀察中，醫生及病人的評價治療有效的病人分別達到82%和86%，與國內生產的傷濕止痛膏無顯著性差異。治療前后的觀察項目，組內比K組除握力外均有顯著性差異，而C組腫脹指數、握力和步行時間三項無顯著差異，兩組間比較，則各項均無顯著性差異。該藥使用方便，作為風濕性疾病關節、軟組織疼痛的一個輔助用藥，值得推廣。