雷帕鳴說明書

 

雷帕鳴 口服液

Rapamune      

    

制造商

惠氏

 

 性狀   

西羅莫司的其化學名稱為 ：(3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS)-9, 10, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-十六氫-9, 27-二羥基-3-[(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-羥基-3-甲氧環己基]-1-甲基乙基]-10, 21-二甲氧-6, 8, 12, 14, 20, 26-六甲基-23, 27-環氧-3H-吡啶并[2, 1-c][1, 4]氧雜氮雜三十一環烯-1, 5, 11, 28, 29 (4H, 6H, 31H)-戊酮。分子式 ：C51H79NO13，分子量 ：914.2。

本品為淡黃色或黃色的澄明油狀粘稠液體。 

 

 

藥理作用   

西羅莫司通過與其它免疫抑制劑截然不同的作用機制，抑制抗原和細胞因子(白介素IL-2，IL-4和IL-15)激發的T淋巴細胞的活化和增殖。西羅莫司亦抑制抗體的產生。在細胞中，西羅莫司與親免蛋白，即FK結合蛋白-12 (FKBP-12)結合，生成一個免疫抑制復合物。此西羅莫司FKBP-12復合物對鈣神經素的活性無影響。此復合物與哺乳動物的西羅莫司靶分子 (mTOR，一種關鍵的調節激酶)結合，并抑制其活性。此種抑制阻遏了細胞因子驅動的T細胞的增殖，即抑制細胞周期中G1期向S期的發展。

實驗模型研究表明，西羅莫司可延長小鼠、大鼠、豬和/或靈長目動物的同種異體移植物（腎、心、皮膚、胰島、小腸、胰-十二指腸和骨髓）的存活期。西羅莫司可逆轉大鼠的心 和腎同種異體移植的急性排斥反應，并延長預敏感化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西羅莫司的免疫抑制作用可持續至停止治療后6個月。此種免疫耐受性作用是針對同種抗原的。

在自體免疫疾病的嚙齒類動物的模型中，西羅莫司抑制與下列疾病有關的免疫介導反應 ：系統性紅斑狼瘡、膠原蛋白引發的關節炎、自體免疫性I型糖尿病、自體免疫性心肌炎、實驗性過敏性腦脊髓炎、移植物抗宿主疾病和自體免疫性眼色素層視網膜炎。

臨床試驗 為評估本藥對于預防腎移植后的器官排斥的療效和安全性，進行了兩項隨機、雙盲、多中心對照試驗。這兩項試驗，在服用環孢素和皮質類固醇類的同時，比較分別給予兩檔劑量的本藥口服溶液（2 mg和5 mg，每日1次），和給予硫唑嘌呤(試驗1)或安慰劑(試驗2)。試驗1在美國38個研究單位進行，719例患者參加。于移植后隨機分配 ：284例接受本藥2 mg/日，274例接受本藥5 mg/日， 161例接受硫唑嘌呤2-3 mg/kg/日。試驗2在澳大利亞、加拿大、歐洲和美國共34個研究單位進行，576例患者參加。于移植前隨機分配 ：227例接受本藥2 mg/日，219例接受接受本藥5 mg/日， 130例接受安慰劑。在這兩項試驗中，禁用抗淋巴細胞抗體誘導治療。在這兩項試驗中，主要療效的終點是在移植后最初6個月內的治療失敗率。治療失敗定義為急性排斥反應首次發作（經活檢證實），移植物丟失或死亡。

下表匯總了這些試驗的主要療效分析結果。與硫唑嘌呤和安慰劑比較，移植后6個月中，服用本藥2 mg/日或5 mg/日，顯著降低了治療失敗率（p<0.025）。

 

 

a：患者同時服用環孢素和皮質類固醇類

 

 

a：患者同時服用環孢素和皮質類固醇類

患者和移植物1年存活率為共同主要終點。下表為試驗1和試驗2中移植物和患者在1年存活率。此項指標，本藥組與對照組相近。

 

 

a ：患者同時服用環孢素和皮質類固醇類

與對照組相比，本藥組患者首次經活檢證實的急性排斥的發生率下降，且排斥的嚴重程度亦降低。

 

 

在中心內預期可按種族分組的試驗1中，黑人患者的治療失敗率，本藥2 mg/kg組與硫唑嘌呤組相近 ；而本藥5 mg/kg組則低于對照組。在預期無法按種族分組的試驗2中，黑人患者的治療失敗率，本藥組與安慰劑組相近。在黑人患者中，是否使用高劑量本藥，應權衡本藥5 mg劑量所觀察到的劑量依賴性不良反應來決定。

 

 

對試驗1和試驗2中在第12個月時測得血清肌酸酐的所有受試者，用Nankivell等式計算移植后1年的腎小球濾過率(GFR)的均值。在試驗1和2中第12月時的GFR均值，接受環孢素和本藥治療的患者，其值低于接受環孢素和硫唑嘌呤或環孢素和安慰劑對照組的患者的值。

在試驗1和2的各個治療組中，經活檢證實的急性排斥反應發生過至少1次的患者，其移植后1年的GFR均值，低于沒有出現排斥反應的患者的值。應監測腎功能，對于血清肌酸酐水平上升的患者應考慮適當調整免疫抑制療法。 

 

藥代動力學   

在健康志愿者、兒童透析患者、肝功能損傷患者和腎移植患者中測定了口服后的西羅莫司藥代動力學。

吸收 西羅莫司口服后，迅速吸收 ；在健康志愿者中，單劑量口服后的平均達峰時間約為1小時。在腎移植受者中，多劑量口服后的平均達峰時間約為2小時。西羅莫司的系統利用度估計約為14%。在穩定的腎移植患者中，西羅莫司的濃度與劑量成比例，為3-12 mg/m2。

食物的影響 ：在22例健康志愿者中，高脂早餐(1.88千卡，54.7%脂肪)改變了西羅莫司的生物利用度特性 ：與禁食相比，西羅莫司血藥峰濃度(Cmax)下降了34%，達峰時間(tmax)增加了 3.5倍，總的攝入量(AUC)增加35%。為盡可能地減少差異，本藥應恒定地與或不與食物同服。

分布 在穩定的腎移植受者中，西羅莫司的血液/血漿比的平均值(±SD)為36(±17.9)，表明西羅莫司廣泛分布入血液的有形成份中。西羅莫司的分布容積(Vss/F)的平均值為12±7.52 L/kg。西羅莫司與人血漿蛋白廣泛結合(約92%)。在男性中，西羅莫司的結合主要與血清白蛋白(97%)，α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有關。

代謝 西羅莫司為細胞色素P450 III A4(CYP3A4)和P-糖蛋白的作用底物。西羅莫司經去甲基化和/或羥化被廣泛代謝。在全血中可檢測到7個主要代謝物，包括羥基化、去甲基化和羥基去甲基化代謝物。其中一些亦可在血漿、糞便和尿液中檢測到。在所有的生物基質中，不存在葡萄糖醛酸和硫酸的結合物。在人的全血中，西羅莫司為主要成份，且其免疫抑制活性達總活性的90%以上。

排泄 健康志愿者中單劑量服用[14C]標記的西羅莫司后，放射活性的大部分(91%)在糞便中發現，僅少量(2.2%)經尿排泄。

腎移植患者中的藥代動力學 腎移植患者，每日與環孢素和皮質類固醇類同時服用西羅莫司口服溶液，其藥動學參數如下(根據移植后1、3、6月收集的數據匯總而成)。各治療組間或各月間的所有參數無統計學意義的差異。

2 mg劑量組(N=19) ：Cmax,ssb - 12.2±6.2 ng/mL ；Tmax,ss - 3.01±2.40 h ；AUCt,ssb - 158±70 ng/h/mL ；CL/F/WTc 182±72 mg/h/kg。

5 mg劑量組(N=23) ：Cmax,ssb - 37.4±21 ng/mL ；Tmax,ss - 1.84±1.30 h ；AUCt,ssb - 396±193 ng/h/mL ；CL/F/WTc 221±143 mg/h/kg。

a. 在服用環孢素口服溶液(改進型)和/或膠囊(改進型)后4小時，服用西羅莫司。

b. 這些參數均為標準化的劑量，以作統計比較。

c. CL/F/WT = 口服劑量清除率

西羅莫司的全血谷(最低)濃度(均值±SD) ：2 mg/日劑量組為8.59±4.01(n=226)，5 mg/日劑量組為17.3±7.4(n=219) ；與AUC顯著相關(r2=0.96)。在多劑量試驗中，無首劑負荷量，每日給藥2次，在連續6日達到穩態之后西羅莫司的平均谷濃度增加了約2-3倍。一次給予3倍于維持量的負荷量，在多數患者中可在1日內接近穩態。在穩定的腎移植患者中，多劑量給藥后，終末清除半衰期(t?)的均值±SD估計約為62±16小時。

特殊人群的藥代動力學 ：

肝功能損傷 ：西羅莫司15 mg單劑量給予18例肝功能正常的志愿者，和18例按Child-Pugh分級為A型或B型肝功能損傷、但無其它與之有關的全身性疾病患者。服用西羅莫司口服溶液后，其藥動學參數的均值±SD如下。

正常人群組 ：Cmax,ss - 78.2±18.3 ng/mL ；Tmax,ss - 0.82±0.17 h ；AUC - 970±272 ng/h/mL ；CL/F/WT - 215±76 mg/h/kg。

肝功能損傷組 ：Cmax,ss - 79.9±23.1 ng/mL ；Tmax,ss - 0.84±0.17 h ；AUC - 1567±616 ng/h/mL ；CL/F/WT - 144±62 mg/h/kg。

與肝功能正常組的數據相比，肝功能損傷組的西羅莫司的AUC和半衰期的均值，分別高出61%和43%，而CL/F/WT的均值則低了33%。肝功能正常組的半衰期均值為79±12小時，而肝功能損傷組則增至113±41小時。由Cmax和Tmax可知，西羅莫司的吸收率不因肝病而改變。但病因不同的肝病可能影響各異，且西羅莫司在患嚴重肝功能障礙的患者上的藥動學尚不清楚。對于輕至中度肝功能損傷的患者，推薦調整劑量。

腎功能損傷 ：尚不清楚腎功能損傷對于西羅莫司的藥動學的影響。但此藥物或其代謝物的腎排泄極少(2.2%)。

兒童 ：兒科患者的藥代動力學數據有限。由慢性腎功能損傷的兒科透析患者所得的藥動學數據如下 （以血透或腹膜透析維持穩定的藥動學參數，均值±SD，單劑量1，3，9，15 mg/m2） ：

5-11歲年齡組（9人） ：Tmax - 1.1±0.5 h ；半衰期 - 71±40 h ；CL/F/WT - 580±450 mg/h/kg。

12-18歲年齡組（11人） ：Tmax - 0.79±0.17 h ；半衰期 - 55±18 h ；CL/F/WT - 450±232 mg/h/kg。

老年人 ：在本藥的臨床試驗中，未有足量的年齡超過65歲的患者，以測定他們的反應是否與年輕患者相異。35例年齡超過65歲的腎移植患者的西羅莫司谷濃度數值，與年齡在18-65歲的成人人群(n = 822)的數值相近。

性別 ：西羅莫司口服劑量的清除率，男性低于女性12% ；男性的半衰期明顯長于女性，分別為 72.3小時和61.3小時，藥代動力學的這些差異不需按性別調整劑量。

種族 ：在同時服用本藥、環孢素口服溶液(改進型)和/或膠囊(改進型)的大規模的III期臨床試驗中，于移植后服用西羅莫司2 mg/日和5 mg/日的前6個月，黑人患者(n=139)和非黑人患者(n=724)的平均谷濃度無統計學意義的差異。 

 

毒理研究   

致癌、致突變和對生育能力的損傷 在體外微生物回復突變試驗，中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗，小鼠淋巴組織瘤細胞正向突變試驗或體內小鼠微核試驗中，西羅莫司均無基因毒性。

在雌性小鼠和雌雄性大鼠中進行了致癌試驗，但未在雄性小鼠中完成致癌試驗。在為期86周的雌性小鼠試驗中，劑量設置為0，12.5，25和50/6 mg/kg/日 (在第31周，因出現繼發 于免疫抑制的感染，而將劑量由50 mg/kg/日降至6 mg/kg/日)。與對照組相比，所有劑量組(按體表面積校正約為臨床劑量的6-135倍)中惡性淋巴組織瘤均有統計學意義的顯著增加。在為期104周的大鼠試驗中，劑量設置分別為0, 0.05，0.1和0.2 mg/kg/日，在0.2 mg/kg/日組(按體表面積校正約為臨床劑量的0.4-1倍)中，睪丸腺瘤的發生率有統計學意義的顯著增加。

雌性大鼠，服用西羅莫司的最高劑量達0.5 mg/kg (按體表面積校正約為臨床劑量的1-3倍)，對其生育能力無影響。雄性大鼠，2 mg/kg劑量組(為按體表面積校正的臨床劑量的4-11倍)的生育率與對照組無差別。大鼠0.65 mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的1-3倍)及以上各劑量組，猴的0.1 mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的0.4-1倍)及以上各劑量組，出現睪丸重量下降和/或組織學損傷(如小管萎縮和小管巨大細胞)。雄性大鼠服用西羅莫司6 mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的12-32倍)，連續13周后，其精子數量減少，但在停藥后3個月恢復。

胚胎毒性 在大鼠0.1 mg/kg及以上各劑量組(按體表面積校正約為臨床劑量的0.2-0.5倍)，西羅莫司對胚胎和胎兒有毒性，表現為死胎和胎兒體重減輕(同時伴有骨骼骨化延遲)。但無畸胎出現。合并使用環孢素的鼠的胚胎/胎兒死亡率高于單用本藥。雌性毒性劑量0.05 mg/kg的本藥(按體表面積校正約為臨床劑量的0.3-0.8倍)對兔的發育無影響。

小鼠和大鼠的急性口服LD50超過800 mg/kg。 

 

 

用法用量   

建議本藥與環孢素和皮質類固醇類合并使用。本藥供口服，每日1次。在移植后，應盡可能早地開始服用本藥。對新的移植受者，首次應服用本藥的負荷量，即其維持量的3倍劑量。對腎移植患者的建議負荷量為6 mg，維持量為2 mg/天。雖然在臨床試驗中，所用的15 mg的負荷量和5 mg/天的維持量是安全有效的，但對于腎移植患者，尚不明確2 mg以上的劑量療效上的益處。每日服用本藥2 mg的患者，其總體的安全性優于每日服用本藥5 mg的患者。

為使本藥的吸收差異減至最小，本藥應恒定地與或不與食物同服。

劑量調整 年齡在13歲以上但體重不超過40 kg的患者起始劑量應根據體表面積，按1 mg/m2/天調整，負荷量劑量應為3 mg/m2。

建議肝功能損傷患者的本藥維持量減少約1/3，但不需調整負荷劑量。未在嚴重肝功能損傷患者中進行西羅莫司藥代動力學研究。

腎功能損害患者的劑量不需調整。 

 

 

 

不良反應   

在兩項隨機、雙盲、多中心對照試驗中，測定了不良反應的發生率。499例腎移植患者服用本藥2 mg/日，477例服用本藥5 mg/日，160例服用硫 唑嘌呤，124例服用安慰劑。所有患者均同時接受環孢素和皮質類固醇類的治療。下表（移植后12月以上)為在預防急性腎排斥反應的試驗1和2中，所有治療組中發生率在20%以上的不良反應。

 

 

某些不良反應與服用本藥相關，其發生率明顯高于各自的對照組。在本藥的2 mg/日和5 mg/日兩個劑量組，這些不良反應包括 ：高膽固醇血癥，高脂血癥，高血壓和皮疹 ；在本藥的2 mg/日組，尚有痤瘡 ；本藥的5 mg/日組，則出現貧血、關節痛、腹瀉、低鉀血癥和血小板減少。甘油三酯和膽固醇的升高及血小板和血紅蛋白的下降，與服用本藥的劑量相關。

與持續服用本藥2 mg/日的患者相比，持續服用本藥5 mg/日的患者，下列不良事件的發生率上升 ：貧血，白細胞減少，血小板減少，低鉀血癥，高脂血癥，發燒和腹瀉。

第12個月時，常見的與移植相關的感染和具有臨床重要性的機會性感染的發生率，在各治療組中無統計學的差異；只是在服用本藥5 mg/日的患者中，粘膜單純性皰疹的發病率明顯高于兩個對照組。

下表為兩項預防急性排斥的對照試驗中的惡性腫瘤的發病率。移植后12個月中，惡性腫瘤發病率極低，且治療組間的差異無統計學意義。

 

a ：患者同時服用環孢素和皮質類固醇類。

發生率在3%以上、20%以下的不良事件中，與持續服用本藥2 mg/日的患者相比，持續服用本藥5 mg/日的患者，其下列不良事件更為顯著 ：鼻出血，囊狀淋巴管瘤，失眠，血栓形成性血小板減少性紫癜(溶血-尿毒性綜合征)，皮膚潰瘍， LDH上升，低血壓和面部浮腫。

在兩項預防急性排斥的對照性試驗中，所有本藥治療組的患者，下列不良事件的發生率均為3%以上、20%以下。

全身 ：腹脹，膿腫，腹水，蜂窩組織炎，寒戰，面部浮腫，感冒綜合征，全身浮腫，疝，感染，囊狀淋巴管瘤，不適，骨盆痛，腹膜炎，膿毒癥。

心血管系統 ：心房纖顫，充血性心衰，出血，血容量過多，低血壓，心悸，外周血管病，體位性低血壓，暈厥，心動過速，血栓性靜脈炎，血栓形成，血管舒張。

消化系統 ：厭食、吞咽困難、打嗝、食道炎、胃氣脹、胃炎、腸胃炎、牙齦炎、牙齦增生、腸梗阻、肝功能試驗異常、口腔潰瘍、口腔念珠菌感染、口腔炎。

內分泌系統 ：柯興綜合征、糖尿病性糖尿、糖尿。

血液和淋巴系統 ：瘀癍、白細胞增多、淋巴腺瘤、紅細胞增多、血栓形成性血小板減少性紫癜(溶血-尿毒性綜合征)。

代謝和營養 ：酸中毒、堿性磷酸酶升高，血液尿素氮上升，肌酸磷酸激酶上升，脫水，愈合異常，高鈣血癥，高血糖，高磷酸鹽血癥，低鈣血癥，低血糖，低鎂血癥，低鈉血癥，乳酸脫氫酶升高，SGOT上升，SGPT上升，體重減輕。

骨骼肌肉系統 ：關節痛、骨壞死、腿部痙攣、肌痛、骨質疏松、手足抽搐。

神經系統 ：焦慮、神經錯亂、抑郁、頭暈、情緒不穩定、精神壓力過大、感覺遲鈍、壓力過低、失眠、神經痛、感覺異常、嗜睡。

呼吸系統 ：哮喘、肺不張、支氣管炎、咳嗽增加、鼻出血、缺氧、肺氣腫、胸膜積液、肺炎、鼻炎、鼻竇炎。

皮膚和附屬器官 ：真菌性皮炎，多毛，瘙癢，皮膚增生，皮膚潰瘍，多汗。

感覺器官 ：視覺異常，白內障，結膜炎，耳聾，耳痛，中耳炎，耳鳴。

泌尿生殖系統 ：蛋白尿，膀胱痛，排尿困難，血尿，腎盂積水，陽痿，腎痛，腎小管壞死，夜尿，少尿，膿尿，陰囊腫大，睪丸疾病，腎毒癥，尿頻，尿失禁，尿潴留。

其他不良反應還包括 ：真菌，病毒及細菌感染，胰腺炎，血細胞減少癥，局限性肺炎，腎盂腎炎。

間質性肺病 ：接受免疫抑制治療(包括西羅莫司)的患者會發生無明確感染原的間質性肺病(有些可能是致命的)，這些疾病包括局限性肺炎，閉塞性毛細支氣管炎肺炎(BOOP)和肺纖維化(后兩種較少發生)。停藥或減少西羅莫司的劑量可以消除這些疾病 ；隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患病的風險也隨之升高。

肝毒性 ：有報導西羅莫司具有肝毒性，包括伴隨西羅莫司血藥谷濃度升高的致命性肝壞死。

愈合異常 ：已經有報導移植手術后傷口愈合異常，包括筋膜開裂和吻合口破裂(比如傷口，血管，氣管，輸尿管，膽管等吻合口)。 

 

 

 

禁忌癥   

禁用于對西羅莫司、西羅莫司的衍生物、或本藥口服溶液中任何成份過敏的患者。 

 

警告   

免疫抑制可能增加對感染的易感性，并有可能發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌。免疫系統過度抑制也會增加機會性感染，敗血癥及致命性感染的易感性。本藥僅供對免疫抑制療法和治療腎移植患者有經驗的醫師使用。接受此藥物的患者應在配備相應的實驗室和輔助的醫療設施及人員的機構內進行治療。負責維持治療的醫師應有患者隨訪所必備的完整資料。

接受本藥治療的患者發生需要治療的血清膽固醇和甘油三酯上升的機會，多于接受硫唑嘌呤或安慰劑的患者。

在III期試驗中，與接受環孢素加安慰劑或環孢素加硫唑嘌呤治療的對照組患者比較，接受本藥加環孢素治療的患者，其平均血清肌酐值上升，平均腎小球濾過率下降。在包括合并使用環孢素和本藥的免疫抑制的維持治療方案實施期間，應監測腎功能 ；當患者血清肌酸酐值升高時，應考慮適當調整免疫抑制治療方案。在使用已知對腎功能有損傷的藥物時應小心。

在臨床試驗中，本藥與下列藥物同時給藥 ：各種劑型的環孢素和皮質類固醇類。

本藥與其它免疫抑制劑合并使用的療效和安全性未經確定。

關于肝移植－死亡率，移植物丟失及肝動脈血栓(HAT)增加 ：在一項對新接受肝移植的患者進行的試驗中，發現西羅莫司與他克莫司聯合使用與死亡率增加，移植物丟失相關。這些患者中許多在死亡時或臨近死亡時有感染的跡象。

在該試驗及另一項對新接受肝移植患者進行的試驗中，西羅莫司與環孢素或他克莫司聯合使用與HAT發生率升高相關，大部份HAT發生于移植后30天內，并且大多數導致了移植物丟失或死亡。西羅莫司作為免疫抑制劑用于肝移植患者的安全性和療效尚未明確，因此，不推薦在此類患者中使用。 

 

注意事項   

西柚汁可減緩由CYP3A4調節的本藥的代謝，因而不可用于送服或稀釋本藥。

建議服用環孢素口服溶液(改進型)和/或環孢素膠囊(改進型)后4小時，服用西羅莫司。

血藥濃度監測

大多數患者不需要進行常規的治療藥物水平監測。下列患者需監測西羅莫司的血藥濃度 ：兒童，肝功能受損者，同時服用強效的CYP3A4誘導劑和抑制劑者，和/或環孢素劑量顯著減少或停用者。在同時服用環孢素的對照臨床試驗中，用免疫測定法檢測的平均西羅莫司的全血谷濃度，2 mg/日組為9 ng/mL，5 mg/日組為17 ng/mL。其它測定法所得結果與免疫測定法的結果可能有差異。

囊狀淋巴管瘤(一種已知的腎移植手術并發癥)，在接受本藥治療的患者中更為常見，并與劑量相關。應考慮采取合適的術后治療方法以最大限度減少這一并發癥。

皮膚癌 ：免疫抑制增加了發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的易感性，尤其是皮膚癌。因此，服用本藥的患者應該減少在陽光和紫外線下接觸，可以通過穿防護衣，使用高保護系數的防曬用品來達到此目的。

血脂 ：本藥在腎移植患者中的使用，會發生可能需要治療的血清膽固醇和甘油三酯升高。在III期臨床試驗中，所有新的腎移植受者，在開始試驗時，其禁食的總血清膽固醇值(< 200 mg/dL)均為正常，但與硫唑嘌呤和安慰劑對照組相比，本藥2 mg和5 mg治療組的高膽固醇血癥(禁食膽固醇240 mg/dL)的發病率上升。在III期臨床試驗中，所有新的腎移植受者，在開始試驗時，其禁食的總血清甘油三酯值(< 200 mg/dL)均為正常，但與硫唑嘌呤和安慰劑對照組相比，本藥2 mg和5 mg治療組的高甘油三酯血癥(禁食時甘油三酯> 500 mg/dL)的發病率上升。

需接受降血脂藥物治療的新發現的高膽固醇血癥的患者在本藥組中約為42-52%，而在安慰劑組和硫唑嘌呤組則分別為16%和22%。

腎移植患者中有臨床意義的高血脂癥具有較高發病率。因而在開始進行包括本藥在內的免疫抑制治療前，對已患有高血脂癥的患者應仔細地權衡利弊。

所有服用本藥的患者應用實驗室檢查監測高血脂的發生，一旦發生高血脂，應采取相應的干預治療，如節食、鍛煉和降酯藥物。

橫紋肌溶解 ：在參加試驗的患者中，本藥與HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類同時服用，耐受良好。對于同時服用本藥和環孢素的患者，合并服用HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥品時，應監測橫紋肌溶解的發生情況以及是否發生了這 些藥品說明書中所描述的其他不良反應。

腎功能 ：與環孢素和安慰劑或環孢素和硫唑嘌呤對照組患者相比，環孢素和本藥組患者的血清肌酸酐值較高，而腎小球濾過率較低。在進行包括合并使用環孢素和本藥的免疫抑制維持治療期間，應監測腎功能。對血清肌酸酐水平升高的患者應考慮適當調整治療方案。在使用已知對腎功能有破壞作用的藥物(如氨基糖苷類和兩性霉素B)時，應格外小心。

預防性抗微生物治療 ：在未接受預防性抗微生物治療的患者中，有卡氏肺囊蟲性肺炎病例的報道，因而應在移植后進行為期一年的預防卡氏肺囊蟲性肺炎的抗微生物治療。

建議在移植后進行3個月的巨細胞病毒(CMV)預防治療，特別是對CMV疾病的易感患者。

實驗室檢查 在下列患者中，應密切監測血液西羅莫司水平：可能改變藥物代謝者，體重不超過 40 kg，而年齡不小于13歲者和肝功能損傷者，以及同時服用有效的CYP3A4的誘導劑和抑制劑者。

藥物-實驗室檢查相互作用 ：未進行西羅莫司與常用的臨床實驗室檢查的相互作用的試驗。 

 

孕婦及哺乳期婦女用藥   

尚未在孕婦中進行充分且良好對照的臨床試驗。在本藥的治療開始前，治療期間和停止后12周內，應采取有效的避孕措施。在妊娠期間，僅在使用本藥的潛在益處超過對胚胎/胎兒的潛在危險時，才可使用本藥。

哺乳期用藥 ：西羅莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西羅莫司是否在人乳中有分泌。西羅莫司在嬰兒中的藥代動力學和安全性的情況亦不明確�？紤]到許多藥物在人乳中有分泌，以及西羅莫司對于哺乳期嬰兒潛在的不良反應，應根據此藥物對母親的重要性來決定終止哺乳抑或終止用藥。 

 

兒童用藥   

本藥用于13歲以下兒科病人的安全性和療效尚未確定。13歲以下兒科病人使用本藥時，應進行血藥谷濃度監測。 

 

老年患者用藥   

在本藥的臨床試驗中，未有充足病例數的65歲及以上年齡的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。有關的西羅莫司的谷濃度的數據表明此藥對于老年腎病患者，不需根據年齡來調整劑量。 

 

藥物相互作用   

已知西羅莫司是細胞色素CYP3A4和P－糖蛋白的作用底物，西羅莫司與部分藥物同時服用時其藥代動力學相互作用如下。與其他藥物的相互作用未進行研究。

改進型環孢素膠囊 ：在單劑量藥物-藥物相互作用試驗中， 24例健康志愿者同時或在服用環孢素300 mg四小時后服用西羅莫司10 mg。在同時服用時，西羅莫司的平均Cmax和AUC，分別比單獨服用西羅莫司上升了116%和230%，但在服用環孢素4小時后服用，西羅莫司的Cmax和AUC比單獨服用西羅莫司分別上升了37%和80%。

當同時或服用環孢素4小時后，服用西羅莫司的平均Cmax和AUC未受明顯影響。但患者在腎移植后6個月內，多劑量服用西羅莫司(服用環孢素后4小時)，環孢素的口服藥物清除率下降，需較小環孢素的劑量便足以維持環孢素的目標濃度。

基于環孢素膠囊（改進型）的影響，建議應在服用環孢素口服溶液(改進型)和/或環孢素膠囊（改進型）后4小時，服用西羅莫司。

環孢素口服溶液，USP ：在一項多劑量試驗(150例牛皮癬患者)中，西羅莫司按0.5，1.5和3.0 mg/m2/日服用，同時服用環孢素口服溶液1.25 mg/kg/日，西羅莫司的平均谷濃度比單用西羅莫司增加67-86%。西羅莫司谷濃度的個體間差異(變異系數CV%)為39.7-68.7%，多劑量西羅莫司對環孢素的谷濃度無明顯影響，但CV% (85.9-165%)高于以前試驗的值。

環孢素口服溶液與環孢素膠囊改進型為非生物等效，因而不能交換使用。

地爾硫 ：18例健康志愿者同時口服西羅莫司口服溶液10 mg和地爾硫120 mg，明顯影響西羅莫司的生物利用度 ；西羅莫司的Cmax，tmax和AUC分別增加1.4，1.3和1.6倍。西羅莫司不影響地爾硫，或其衍生物去乙酰地爾硫和去甲基地爾硫的藥代動力學。如服用地爾硫，則應監測西羅莫司，必要時應調整劑量。

酮康唑 ：多劑量服用酮康唑顯著影響西羅莫司的吸收速率和程度、以及西羅莫司的吸收總量，反映在西羅莫司的Cmax，tmax和AUC分別增長了4.3倍，38%和10.9倍。然而西羅莫司的終末半衰期無變化。單劑量西羅莫司不影響酮康唑穩態12小時的血漿濃度，故建議西羅莫司不應與酮康唑同時服用。

利福平 ：14例健康志愿者，多劑量服用利福平600 mg/日，連續14日，接著單劑量服用西羅莫司20 mg，西羅莫司的口服清除率大幅上升了5.5倍(范圍在2.8-10)，表明平均AUC和Cmax分別下降約82%和71%。服用利福平的患者，應考慮改用酶誘導作用較小的治療藥物。

不需調整劑量即可同時服用的藥物 ：下列藥物在試驗中未見有臨床意義的藥代動力學的藥物間相互作用。西羅莫司可與這些藥物同時使用，且無需調整劑量。

阿昔洛韋 ：20例健康志愿者，服用阿昔洛韋200 mg，一日1次，連續3日，接著單劑量服用西羅莫司口服溶液10 mg。

地高辛 ：24例健康志愿者，服用地高辛0.25 mg，一日1一次，連續8日，第8日服用單劑量西羅莫司口服溶液10 mg。

格列本脲 ：24例健康志愿者，單劑量服用格列本脲5 mg和西羅莫司口服溶液10 mg，西羅莫司不影響格列本脲的降血糖作用。

硝苯啶 ：24例健康志愿者，單劑量服用硝苯啶60 mg和西羅莫司口服溶液10 mg。

炔諾孕酮/炔雌醇 ：21例使用炔諾孕酮/炔雌醇的女性健康志愿者，每日服用西羅莫司口服溶液2 mg，連續7日。

潑尼松龍 ：42例穩定的腎移植患者，每日服用潑尼松龍5-20 mg，且同時服用單或多劑量西羅莫司口服溶液0.5-5 mg/m2，每12小時一次。

磺胺甲基異唑/甲氧芐氨嘧啶 ：15例腎移植患者，單劑量服用磺胺甲基異唑（400 mg）/甲氧芐氨嘧啶 (80 mg)，同時每日口服西羅莫司8-25 mg/m2。

其它藥物相互作用 ：西羅莫司在腸壁和肝中被CYP3A4同功酶廣泛代謝，因而西羅莫司的吸收和全身吸收后的消除，可受到作用于此同功酶的藥物的影響。CYP3A4的抑制劑可使西羅莫司的代謝減慢，西羅莫司的血液水平上升。而CYP3A4的誘導劑則使西羅莫司的代謝加快，血液水平下降。在一些病例中，有必要調整和監測西羅莫司的劑量。西羅莫司與CYP3A4的強抑制劑和誘導劑同時服用應特別小心。

可升高西羅莫司的血藥濃度的藥物包括 ：鈣通道阻滯劑 ：尼卡地平，維拉帕米，地爾硫 ；抗真菌藥 ：克霉唑，氟康唑，伊曲康唑，酮康唑 ；大環內酯抗生素 ：克拉霉素，紅霉素，三乙酰桃霉素 ；胃腸道動力調節藥 ：西沙必利，甲氧氯復胺 ；其它藥物 ：溴隱亭，西咪替丁，達那唑（炔睪醇），HIV-蛋白酶抑制劑(如利托那韋，茚地那韋) ；西柚汁。

可降低西羅莫司水平的藥物 ：抗驚厥藥 ：卡馬西平，苯巴比妥，苯妥英 ；抗生素 ：利福布汀，利福噴丁，利福平 ；草藥制劑 ：St. John's Wort(金絲桃屬 perforatum，金絲桃素) ；此表并不包括全部。

通過CYP3A4代謝的藥物與本藥同時服用時應格外小心。西柚汁可減緩 CYP3A4調節的本藥的代謝，故不可用以稀釋。

疫苗 ：免疫抑制劑可能影響疫苗接種的反應。因而在本藥治療期間，疫苗的效應可能減小。應避免使用活疫苗，活疫苗包括(但不限于)麻疹、流行性腮腺炎、風疹、口服脊髓灰質炎、卡介苗、黃熱病、霍亂和TY21a傷寒。

P－糖蛋白底物 ：西羅莫司是小腸中的P－糖蛋白(多種藥物排出泵)的一種底物，因此西羅莫司的吸收和消除可能會被那些影響P－糖蛋白的藥物所影響。 

 

藥物過量   

關于藥物過量的經驗極少。在臨床試驗中，有兩次意外事故 ：服用本藥120 mg和150 mg。一例服用150 mg的患者出現了一過性的心房纖顫。另一例未發生不良反應。一般來說， 藥物過量所產生的不良反應與不良反應部分中所列舉的一致。 對所有過量服用病例，均應采取一般支持治療措施。根據本藥水溶性差而與紅細胞結合率高的特點，可以預計透析不能有效地排出本藥。 

 

 

 

用藥須知   

稀釋和服法指導 應使用琥珀色口服給藥器從瓶中吸取本藥口服溶液的處方量。將給藥器中準確量的本藥注入一裝有至少2盎司(?杯，60 mL)水或橙汁的玻璃或塑料容器中(不可用其它液體，特別是西柚汁來稀釋)。充分攪拌，立即飲畢。另取水或橙汁至少4盎司(?杯，120 mL)，加至同一容器內沖洗，并立即全部飲用。

處置和棄置 ：由于本藥不經皮膚吸收，因而無特殊的注意事項。但如不慎與皮膚或粘膜直接接觸，應用肥皂和水徹底清洗 ；用清潔水沖洗眼睛。

服用方法 ：

開啟瓶蓋時，緊握安全帽上的凸起，逆時針轉動，打開安全帽。

首次使用時，將接合裝置(帶開口塞的塑料管)緊緊地插入瓶中，直至與瓶口平。 接合裝置一旦插入，不要再從藥瓶中取出 。

每次使用時，將琥珀色給藥器（針芯已全部推到底〕緊緊地插入接合裝置開口處。

抽取處方量的口服溶液 ：緩緩抽出針芯，直至針芯黑線的底部與給藥器上的相應標記相平。應一直保持藥瓶垂直放置。如給藥器內溶液有氣泡，將溶液排至瓶中，然后重復上述步驟。

藥物攜帶 ：如必須攜帶裝滿藥物的給藥器，應在給藥器上放一蓋帽，蓋帽應猛力插到位。

然后將加帽的給藥器放入密閉的攜帶盒中，一旦藥物置于給藥器，可室溫或冷藏貯存，并應在24小時內用完。應避免極端溫度(低于2°C和高于30°C)。

將給藥器內溶液排入一裝有至少2盎司(?杯，60 mL)水或橙汁的玻璃或塑料容器中。劇烈攪拌1分鐘，立即飲畢。另取水或橙汁至少4盎司(?杯，120 mL)，加至同一容器內，劇烈攪拌，飲去漱液。不可使用蘋果汁，西柚汁或其他液體。只能用玻璃杯或塑料杯來稀釋口服溶液。給藥器及蓋帽一旦用畢，即行棄去。

始終將藥瓶貯存于冰箱中，在冷藏時，溶液中可能出現渾濁，但不會影響本品的質量。一旦出現渾濁，可將溶液置于室溫中振搖直至渾濁消失。在將本品放回冰箱前必須用一干布拭凈瓶口，以防將水或其它液體帶入瓶中。 

 

貯藏/有效期   

瓶裝口服溶液應避光保存于2-8°C(36-46°F)的冰箱內。藥瓶一旦開啟，藥物應在 1月內用完。如必要，患者可將藥瓶置于室溫下（最高為25°C(77°F)）短期貯存(如數日，但最長不超過30日)。

提供琥珀色給藥器和蓋帽用于服藥。本品貯存于給藥器內，置于室溫中（最高為 25°C(77°F)），或2-8°C(36-46°F)的冰箱內，不得超過24小時。給藥器為一次性使用，用畢即行棄去。藥物稀釋后應立即服用。

瓶裝本藥口服溶液在冷藏時可能會產生輕度渾濁。如有渾濁出現，可將本品置于室溫中，輕輕振搖直至渾濁消失。出現渾濁并不影響本品的質量。

 

有效期18個月。