新型免疫抑制劑驍悉膠囊 (麥考酚酸酯)

摘　要：新型免疫抑制劑麥考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)是麥考酚酸(mycophenolic acid, MPA)的2-乙基酯類衍生物，在體內脫酯化后形成具有免疫抑制活性的代謝產物MPA，后者通過抑制鳥嘌呤的合成，選擇性阻斷T和B淋巴細胞的增殖，對移植排異和自身免疫性疾病均有顯著療效。臨床上已應用于器官移植和自身免疫性疾病，且副作用少，顯示了良好的應用前景。本文對其作用機制、藥物動力學及臨床應用等方面進行了綜述。

 

　　盡管器官移植已經取得了較大的進步，移植排異反應仍然是一個主要問題；臨床上許多自身免疫性疾病的治療，也主要有賴于免疫抑制劑的使用。但目前使用的免疫抑制劑仍沒有達到高效和安全的要求。新型免疫抑制劑麥考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)以其獨特的免疫抑制作用和安全性而倍受關注，目前已應用于心、腎移植排異［1］和免疫性疾病如狼瘡性腎炎［2］、血管炎［3］等的治療，本文就該藥的研究現狀介紹如下。

　　作用機制　MMF口服后在體內迅速水解為具有免疫抑制作用的活性代謝產物麥考酚酸(mycophenolic acid, MPA), 后者可逆性地抑制鳥嘌呤核苷酸經典合成途徑(de nuvo pathway)中的一種限速酶即次黃嘌呤核苷酸經典合成途徑（de nuvo pathway）中的一種限速酶即次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)，對鳥嘌呤核苷酸合成的另外一條途徑即補救途徑(salvage pathway)無影響［4］。IMPDH受抑制后導致鳥嘌呤核苷酸的減少，進而阻斷DNA和RNA的合成。淋巴細胞主要依賴經典途徑合成嘌呤核苷酸，而中性粒細胞卻同時可通過經典和補救途徑合成，故MPA對淋巴細胞更具有特異性，即MPA可選擇性作用于增殖性T和B淋巴細胞。MPA對激活的淋巴細胞產生的IMPDH同形物的抑制作用幾乎是其他細胞產生的同形物的5倍［5］。在兔和狗模型中，全血IMPDH活性與MPA濃度呈負相關，給予單劑量MPA后，IMPDH活性受抑制的時間比MPA持續在血中可測出的時間要長得多［6，7］。在鼠實驗中，給單劑量MPA可抑制三磷酸鳥苷(GTP)合成達24 h［8］。

　　但MPA除作用于IMPDH外，可能還存在其他機制。如MPA對培養的人動脈平滑肌細胞增生有抑制作用，有利于改善與慢性排異有關的移植物動脈硬化。另外，實驗研究顯示，在有絲分裂激活的細胞，MPA使白介素-3(IL-3)的產生受到抑制。在超抗原激活的外周血單核細胞中，MPA可抑制多種細胞因子［9］，而后者在免疫反應中起重要作用。MPA還可抑制白細胞內糖蛋白的合成，如果粘附分子發生改變，后者可能在這些細胞的免疫應答中起重要作用。
　　盡管MPA有多種作用，目前認為MPA作用于IMPDH，導致鳥嘌呤核苷酸減少是最主要的。
　　藥物動力學　MMF是MPA的2-乙基酯類衍生物，口服后迅速被腸道吸收，經腸壁、肝臟及其他組織脫酯化，迅速轉化為有活性作用的MPA。正常人口服MMF后，其血濃度不能被測出；靜脈注射MMF后，測定其T(1)/(2)少于2 min［10］。從原藥裂解出來后，MPA先快速降解后較慢被清除。靜注或口服8～12 h后，MPA濃度有輕度回升，此現象與腸肝循環有關［10］。Sugioka等［11］的實驗研究顯示：MMF在人工消化液中是穩定的。在小白鼠的組織液和血漿中，MMF迅速水解成MPA。在不同器官組織中MMF轉變成MPA的速率依次是肝臟＞腎臟＞血漿＞小腸上皮細胞。靜注MMF16.7 mg.kg-1后，其最終(轉變為MPA后)T(1)/(2)為(4.7±0.3) h, AUC為 (48 ± 6) μg.h.mL-1， 而十二指腸灌注 MMF 16.7 mg.kg-1后，T(1)/(2)為(3.9±1.0) h, AUC為(38±8) μg.h.mL-1。MPA在肝 臟轉變成無活性的麥考酚酸葡糖苷酸(MPAG)，再由腎臟排泄［4］。口服或靜注MMF1 h后，MPAG的濃度已高于MPA［10］。對腎移植后急性排異病人使用MMF(3 g.d-1)后的藥物動力學進行研究，發現MPAG有蓄積，而MPA則無。隨著腎功能的恢復，MPA濃度也逐漸下降。MPAG并能部分被血液透析清除。

　　MMF進入人體后，生物利用度達94%［4］。動物實驗顯示，經十二指腸給藥MMF的生物利用度為MPA的1.5倍［11］。在腎移植病人以AUC表示，MPA的生物利用度在移植后d20是d 1的2倍［12］，最高濃度也更高，而在心臟移植病人，差別并不顯著［4］。在腎移植病人為何生物利用度提高仍不清楚，可能尿毒癥病人吸收較慢，或者移植后抗酸劑治療改變了它的生物利用度。MPA的分布容積大約是4 l.kg-1。
　　藥物相互作用　已被證實的與MMF有相互作用的藥物包括：抗酸劑(氫氧化鋁或氫氧化鎂)可減少MMF的吸收，考來烯胺也可降低MMF的生物利用度。MPA大部分與清蛋白結合，離體研究顯示高濃度(＞250 mg.L-1)水楊酸和呋塞米可競爭MPA與清蛋白的結合，但其臨床意義不清楚。重要的是，環孢素與MMF無相互作用［4］。

 

　　討論　MMF作為一種新型免疫抑制劑，在移植方面的效用已得到肯定。因其高效、安全，目前被推薦與環孢素和皮質激素同時應用于腎移植。