【風濕病】驍悉在兒童風濕病中的應用進展

 

 

【摘要】  驍悉（cellcept）是免疫抑制劑，它通過抑制次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶（IMPDH），選擇性阻斷T和B淋巴細胞的增殖，對移植排斥和自身免疫性疾病等均有良好效果。另外，驍悉具有副作用小，沒有肝腎毒性的特性，在臨床上已得到廣泛應用，應用前景良好。本文綜述了驍悉的作用機制、藥物動力學及其在兒童風濕病中的應用進展。

 

兒童風濕病包括幼年型特發性關節炎、系統性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、皮肌炎等，在治療中免疫抑制劑（包括環磷酰胺、硫唑嘌呤、驍悉、甲氨蝶呤等）的應用起到非常重要的作用。驍悉在成人風濕病中的應用較多，療效優于其他免疫抑制劑而副作用小。近幾年在兒童風濕病中的應用也逐步增多，取得了良好的效果。本文將驍悉的作用機制、藥物動力學及其在兒童風濕病中的應用綜述如下。

 

 

    1  驍悉的生物學特性及作用機制

 

 1.1  藥物動力學  驍悉（cellcept），其化學名為麥考酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF），是麥考酚酸（mycophenolic acid,MPA）的2-乙基酯類衍生物。MMF口服后迅速被腸道吸收，經腸壁、肝臟及其他組織脫酯化，迅速轉化為有活性作用的MPA。靜脈注射MMF后，測定其t1   2少于2min［1］。MMF進入人體后，生物利用度達94%［2］。靜注或口服8～12h后，MPA濃度有輕度回升，此現象與腸肝循環有關［1］。Sugioka等［3］的實驗研究顯示：MMF在人工消化液中是穩定的。在不同器官組織中MMF轉變成MPA的速率依次是肝臟＞腎臟＞血漿＞小腸上皮細胞。MPA在肝臟轉變成無活性的麥考酚酸葡糖苷酸（MPAG），再由腎臟排泄［2］。

 

 

    1.2  作用機制  MPA是高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑，可抑制鳥嘌呤核苷酸的經典合成途徑。MMF口服后在體內大量吸收，并迅速水解為具有免疫抑制作用的活性代謝產物MPA，后者是可逆性地抑制鳥嘌呤核苷酸經典合成途徑（denuvo pathway）中的一種限速酶，即次黃嘌呤核苷酸脫氫酶（IMPDH），對鳥嘌呤核苷酸合成的另外一條途徑即補救途徑（salvage pathway）無影響［2］。IMPDH受抑制后導致鳥嘌呤核苷酸的減少，進而阻斷DNA和RNA的合成。淋巴細胞主要依賴經典途徑合成嘌呤核苷酸，而中性粒細胞卻同時可通過經典和補救途徑合成，故MPA對淋巴細胞具有特異性，即MPA可選擇性作用于增殖期的T和B淋巴細胞。

 

 

    2  驍悉在兒童風濕病中的臨床應用進展

 

 

    2.1  系統性紅斑狼瘡（SLE）  是一種侵犯多系統和多臟器的全身結締組織的自身免疫性疾病。患兒體內存在多種自身抗體和免疫病理學改變。文獻報道［4］SLE的發病與抗雙鏈DNA抗體有關，在使用驍悉治療的36例SLE中有10例患者經治療后抗雙鏈DNA抗體水平有下降（P<0.001），因此驍悉對降低抗雙鏈DNA抗體水平有效。過去對狼瘡腎病的治療多采用環磷酰胺（CTX）沖擊療法，但長期使用CTX治療增加了生育能力受損和致癌的危險性，對處于生長發育期的兒童影響更大［5］，新型免疫抑制劑MMF雖可有效控制病情，但對性腺發育和生長發育沒有影響；并且對于CTX和環孢霉素A（CSA）治療失敗的病例仍然有效。付元鳳［6］等報道4例MMF治療的兒童狼瘡腎病（LN），其中2例為CTX和CSA拮抗的LN，另2例初治的LN中有1例合并有溶血尿毒綜合征、血栓性血小板減少性紫癜和惡性高血壓，給予MMF 15～25mg/（kg·d）治療3月后患者發熱、面部蝶形紅斑、關節腫痛、胸悶心悸、肝脾腫大等臨床癥狀和體征完全消失，復查抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗RNA抗體均轉陰性。徐虹［7］等也報道了對16例兒童Ⅳ型狼瘡腎（LN）患兒，應用MMF治療，劑量600mg/（m2·d）,同時聯合潑尼松龍口服1～2mg/（kg·d）,療程≥6個月，隨訪12個月時16例患兒中緩解13例，部分緩解3例，臨床觀察指標均有改善，免疫學指標的變化進一步顯示MMF的免疫抑制作用，部分患兒的抗ds-DNA抗體陰轉,取得了以往治療未能相比的效果。國外學者Burattis［8］也報道11例兒童SLE用MMF 22mg/（kg·d）聯合強的松治療平均9.8個月（3～17個月），其中7例還聯合羥氯喹，11例的狼瘡活動指數（SLEDAI評分）、腎功能、補體、抗ds-DNA抗體均得到改善，并在應用MMF維持量中，強的松逐步減量，80%患者病情保持穩定。在觀察的8例患兒中，不良反應未表現出藥物濃度依賴性，即使在1.5g/d的劑量下，也無感染、皮膚瘙癢、白細胞減低、頭痛、疲乏等表現。綜上所述，驍悉可降低抗雙鏈DNA等抗體水平，改善SLE臨床癥狀，且副作用小，是較為理想的治療兒童SLE的藥物之一。

 

 

    2.2  過敏性紫癜  過敏性紫癜是一種全身無菌性小血管炎性疾病，是兒童風濕病中較為常見的疾病，部分病例病情反復遷延，易導致紫癜性腎炎，也是兒童慢性腎功能衰竭的常見原因之一，無特效的治療方法。近年來大量的基礎及臨床研究發現，本病的發病與IgA介導的免疫反應有關，由于輔助性T、B淋巴細胞活性增強，產生大量IgA免疫復合物，沉積在全身小血管壁而致血管炎。張強、楊達勝［9］報道對14例頑固性混合型過敏性紫癜患兒應用MMF 20mg/（kg·d）治療，總療程2個月，療程結束后隨訪12個月，結果13例皮疹、關節、腹部等癥狀不再反復，1例皮疹反復次數明顯減少；其中6例合并紫癜腎炎者，2例單純性血尿或蛋白尿患者及3例血尿和蛋白尿患者尿檢完全恢復正常；1例急性腎炎型患者肉眼血尿消失，24h尿蛋白由治療前1.39g/24h降至治療后0.4g/24h；治療前14例患兒的血清IgA水平為（1.75±0.35）g/L，CD+4/CD+8比值為1.85±0.29，均高于正常，經MMF治療后血清IgA水平下降（P＜0.01），CD+4/CD+8比值下降（P＜0.05）,完全緩解率達85.7%，觀察結果顯示了MMF治療頑固性皮膚型過敏性紫癜的療效，并提示MMF可能通過調節輔助性CD+4T細胞功能，而產生臨床效應。

 

 

    2.3  幼年型類風濕性關節炎  幼年型類風濕性關節炎（JRA）是兒童時期常見的結締組織病，以慢性關節炎為主要特征，并伴有全身多系統的受累。在治療上MTX（甲氨蝶呤）應用較為廣泛，但MTX副作用較大（如肝臟損害等）。MMF作為一種新型免疫抑制劑逐漸應用于JIA。Gallagher［10］報道用MMF治療幼年型類風濕性關節炎的三期臨床實驗結果證實：MMF對幼年型類風濕性關節炎既有效又安全，在一組合并有眼色素膜炎的難治性幼年型類風濕性關節炎患者的治療中，MMF與環孢霉素、MTX同樣有效，但其細胞毒作用和其他副作用均小于后二者。Lepore［11］也報道了一組難治性兒童風濕病患者用MTX等常規治療方案無效，改以MMF聯合CSA和MTX治療而取得療效。

 

 

    3  副作用

 

 

    在治療兒童風濕病中，MMF與硫唑嘌呤和環孢霉素相比，最大的優點是沒有肝臟和腎臟毒性。其常見副作用是胃腸道反應、血液系統損傷、機會感染及有可能誘發腫瘤。胃腸道反應包括惡心、腹瀉、腹痛等。血液系統損傷包括貧血和白細胞減少，多為輕度，因此服用本藥應注意監測全血細胞計數。有學者報道，機會感染率輕度增高。在應用MMF劑量達3g/d組，巨細胞病毒（CMV）感染發生率增高［12，13］。亦有報道使用MMF后淋巴細胞增生癥或淋巴瘤發生率增高［13，14］，但還不能肯定MMF使腫瘤發生增多。目前兒童的推薦劑量是600mg/m2,但相關的藥物動力學研究顯示一劑量與同等劑量用于成人相比，胃腸道不良反應較成人上升［15］。近期的藥物動力學研究顯示，MMF小劑量使用同樣有效，且胃腸道副作用可以更小［16，17］。但也有學者報道，兒童應用MMF治療風濕病的療效和安全性尚不如成人［16，18］。

 

 

    4  總結

 

    綜上所述，在風濕病的免疫治療中，MMF開始起到越來越明顯的作用，盡管MMF與目前使用的其他免疫抑制劑相比價格比較昂貴，在停藥后如何維持治療仍是一個尚未解決的問題。但對難治性、嚴重增生性狼瘡腎患兒，尤其處于青春期患兒，仍可考慮優先選用MMF治療，這樣可有利于盡早控制病情，提高生活質量［7］。因此MMF在兒童風濕病中的臨床應用前景還是十分廣闊的。

 

 

    【參考文獻】

 

1  Bultingham R, Monroe S, Nichills A. Pharmacokinetics and bioavailability of mycophenolate mofetil in healthy subjects after single�瞕ose oral and intravenous administration. J Clin Pharmacol,1996,36:315-324.

 

2  James J. Mycophenolate mofetil. Lancet,1996,348:1357-1359.

 

3  Sugioka N, Chen SH， Hayashida K. Stability and pharmacokineric studies of a new immunosuppressant mycophenolate mofetil（RS61443）in rats. Biopharm Drug Dispos,1995,16:591-601.等