治療運動神經(jīng)元病的藥物研究進展

 

      過去十幾年在了解肌萎縮側(cè)索硬化的道路上出現(xiàn)的令人振奮的進步。知識的發(fā)展不能滿足探索治療肌萎縮側(cè)索硬化的方法的需要，找到肌萎縮側(cè)索硬化的治療方法是一項長期、艱巨的任務(wù)。其中包括了解使運動神經(jīng)細胞再生的條件，或增強神經(jīng)細胞的自我修復(fù)能力。雖然在過去二十年許多治療肌萎縮側(cè)索硬化的試驗都失敗了，但有幾種藥還是有希望的。下面簡要說明這幾種藥物。

 

 

      利魯唑片（Riluzole）在加拿大雖然還沒有同意公開使用，但在美國和幾個其他國家已經(jīng)把它作為一種治療肌萎縮側(cè)索硬化的藥允許使用。利魯唑片（Riluzole）似乎能延長生命，雖然這種改進程度很小。在關(guān)鍵性的第三階段的研究中，延長生命的范圍從4.9%（每天50mg藥量）發(fā)展到7.4%（每天200mg藥量）。100mg藥量和200mg藥量區(qū)別不大。相對來說，雖然95%的間隔很大（將近無窮大），但接受試驗的人數(shù)從20下降到14（NNT代表在統(tǒng)計上得到明顯效果，以前參加治療的病人數(shù)量）。這就說明要有大范圍的反應(yīng)。回顧以往的研究，有一種說法就是利用ALS的異常階段，延長時間，減慢機能衰退。這還有待于通過未來的研究進一步證實。最近，加拿大調(diào)查研究人員通過磁共振光譜研究分析發(fā)現(xiàn)，使用利魯唑片（Riluzole）能夠延遲神經(jīng)細胞的損傷速度。

 

 

      神經(jīng)生長因子是神經(jīng)細胞生長、維持和成熟所需的天然蛋白質(zhì)。正如前面討論的，有證據(jù)說明神經(jīng)生長因子能夠延遲自然運動神經(jīng)退化中神經(jīng)細胞的遺失。在神經(jīng)細胞受損的模型中，這些生長因子具有提高修復(fù)率的能力。因此可以說明：對肌萎縮側(cè)索硬化這種疾病，這類藥物可以促進神經(jīng)細胞的修復(fù)，提高神經(jīng)細胞的存活率。有幾種藥已經(jīng)或正在醞釀之中。

 

 

      雖然合成腦衍生神經(jīng)生長因子皮下處理的最初研究沒有減慢肌萎縮側(cè)索硬化的進程，但這可能與藥物不能通過大腦血液這一障礙有關(guān)。有兩種試驗正試圖克服這一障礙。第一種包括合成腦衍生神經(jīng)生長因子內(nèi)膜的配給。使用一種培植的合成腦衍生神經(jīng)生長因子噴射體能夠直接作用于腦脊髓神經(jīng)系統(tǒng)。這一作用途徑可以用較小量的、較好的耐藥力使大量的合成腦衍生神經(jīng)生長因子直接進入最需要的地方。能夠建立藥物的穩(wěn)定級。噴射體的培植是安全的，而且耐藥力好。現(xiàn)在的研究目標就是把肺部疾病的發(fā)展速度降低25%。第二種藥物試驗是皮下高劑量的合成腦衍生神經(jīng)生長因子。1999年第一季度開始注冊。

 

 

      這是另一種天然存在的生長因子，現(xiàn)已證明它能保護和挽救運動神經(jīng)元。這一藥物試驗涉及到藥物對CSF的直接作用。但是與內(nèi)膜合成腦衍生神經(jīng)生長因子試驗相反，它是通過移植法將導(dǎo)管直接插入大腦腔里，然后通過一個附加接口給藥。目前的研究包括一小部分病人進行第一階段的試驗。該階段主要是保證藥物和供藥途徑的安全。現(xiàn)已完成注冊。

 

 

      The Food and Drug Administration公司還沒有作出關(guān)于使用Myotrophin(類似生長因子rhIGF-1的胰島素)的最后決定。1998年5月12日，F(xiàn)DA給Cephalon（其母公司）發(fā)了一封可核準信件。說明為了Myotrophin獲得批準，Cephalon需采取其他的步驟。到今天，這些可核準標準還沒批下來。雖然rhIGF-1可以減慢功能性損傷的進展，減慢惡化肌萎縮側(cè)索硬化病人健康的生活質(zhì)量的速度，但在兩種有效的rhIGF-1隨機臨床試驗中，只有一種顯示降低了死亡率和臨床惡化的速度，改善了生活質(zhì)量。在北美進行的藥物試驗中，試驗的人數(shù)（NNT）少于20個人。無活動能力已9個多月的肌萎縮側(cè)索硬化患者，每天用0.1mg皮下rhIGF-1的有6人，每天用0.05或0.1mg皮下rhIGF-1活過30個月的有8人。這一數(shù)字說明，這種生長因子對肌萎縮側(cè)索硬化有很大的作用。但是只有53%的病人完成了北美研究調(diào)查，而且結(jié)果有很大的不同。相反，歐洲的調(diào)查草案在兩種方法的試驗中沒有顯示出很大的不同。以上兩種結(jié)果就是圍繞這種藥物爭論的核心問題。

 

 

      Sanafi Pharmaceutical主持的SR57746A第三階段的研究正接近完成。這種口服藥通過促進大量神經(jīng)生長因子的合成，對不同階段的病癥都會起作用。據(jù)預(yù)料該研究將于1999年12月完成，到2000年夏天完成分析。目前沒有有價值的信息。

 

 

       Amgen和Guilford Pharmaceuticals正在研究一種新型的神經(jīng)生長劑，定義為小分子神經(jīng)生長劑。這是一種口服的活性神經(jīng)生長劑，它將能穿過大腦血液障礙。它與神經(jīng)生長因子（NGF），BDNF和GDNF相似，具有活動性。希望它對受損的神經(jīng)元有直接作用，并促進神經(jīng)元的修復(fù)。藥物試驗還限制在前期試驗階段。

 

 

      兩所美國大學(xué)正在對50個病人進行谷氨酸鹽對抗劑（LY300164）和治療肌萎縮側(cè)索硬化的安慰劑的對比研究。目前還沒有什麼有效的結(jié)果。對美國是禁止的。

 

 

      據(jù)預(yù)料目前受神經(jīng)元支配的安慰劑第三階段的研究結(jié)果將要完成，而且將在國際ALS/MND專題討論會上提請分析。這項研究目前是由西部ALS國際協(xié)會（WALS）主持的。研究的焦點是想確認以前觀察到的肌萎縮側(cè)索硬化病人手臂肌肉無力的速度減慢（但統(tǒng)計數(shù)字說明并不是明顯減慢）這一現(xiàn)象。

 

 

      這種藥起作用的確切機理還不完全清楚，但可能主要是由于肌氨酸抗氧化的功能。類固醇的存在也可能增加了肌肉纖維。在延遲突變型SOD1老鼠發(fā)病時間的研究基礎(chǔ)上，一種肌氨酸安撫劑藥物試驗正在按步驟進行。

 

 

      現(xiàn)在對基因療法治療肌萎縮側(cè)索硬化的功效還沒有研究，但是，嘌吟的相似體有能力改變使神經(jīng)細胞再生的蛋白質(zhì)基因。一種新型藥劑已經(jīng)被新治療學(xué)發(fā)現(xiàn)。這些藥目前正在進行前期研究。另外正在積極探索利用腺病毒媒介物將破譯的神經(jīng)生長因子基因直接傳送到受損的運動神經(jīng)元。在自然出現(xiàn)運動神經(jīng)元病的老鼠中，初步研究顯示其壽命增加了50%。

  

 

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