達比加群酯的臨床研究一

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2012/8/18 8:00:00

導讀：達比加群酯為直接凝血酶抑制劑，為達比加群的前藥，屬于非肽類凝血酶抑制劑。口服后在體內釋放出后者，與凝血酶的纖維蛋白特異位點結合，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷凝血瀑布網絡的最后步驟及血栓形成。

　　達比加群酯將于明年年初在國內上市。達比加群酯適用于有非瓣膜性心房顫動患者中減低中風和全身栓塞的風險。以下為達比加群酯上市前的一些臨床研究信息。

　　1 BISTROⅠ(Boehringer Ingelheim Study in ThROmbosis Ⅰ)研究

　　第一個針對達比加群酯安全性的臨床試驗，該研究2000年10月~2001年9月在瑞典和挪威納入314例全髖關節置換術后患者，多中心、開放、設計劑量梯度(12.5、25、50、100、150、200、300mg，2次/d，或150、300mg，1次/d) 研究，旨在確定治療窗。結果顯示未見大出血事件，但最高劑量組(300mg，2次/d)在接受治療初始幾日內20例受試者2例出現多部位出血，小出血事件的發生具有明顯的劑量相關性，提示達比加群酯較大劑量口服仍安全，治療劑量窗為12.5mg~300mg，2次/d。（來源：Eriksson B I, Dahl O E, Ahnfelt L, et al. Dose escalating safety study of a new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in patients undergoing total hip replacement: BISTRO I[J]. J Thromb Haemost,2004,2(9):1573-1580.）

　　2 BISTROⅡ(Boehringer Ingelheim Study in ThROmbosis Ⅱ)研究

　　2002年11月~2003年8月多中心、隨機、雙盲、對照研究達比加群酯的量效關系，并比較不同劑量達比加群酯及依諾肝素預防髖/膝關節置換術后深靜脈血栓的安全性和有效性的差異。研究發現深靜脈血栓的發生率隨達比加群酯劑量增加而降低，與劑量呈顯著的劑量依賴性，同樣劑量下，分次給藥和單次給藥無顯著影響。除低劑量組(100mg/d)外，達比加群酯各組深靜脈血栓發生率顯著低于依諾肝素；安全性好，除低劑量組大出血發生率顯著低于依諾肝素組外，其他各組大出血發生率均與依諾肝素組接近。表明達比加群酯在一定劑量范圍內術后早期應用有效而安全，合理劑量為100~300mg/d。（來源：Eriksson B I, Dahl O E, Buller H R, et al. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial[J]. J Thromb Haemost,2005,3(1):103-111；宮平，賈薇. 新型口服抗凝血藥物達比加群酯[J]. 世界臨床藥物,2008(09):544-547.）

　　3 RE-MODEL、RE-MOBILIZE、RE-NOVATE和RE-NOVATEⅡ研究

　　該四項研究均是針對全膝關節置換術后患者發生深靜脈血栓一級預防的Ⅲ期多中心、隨機、雙盲、對照研究。RE-MODEL研究于2004年11月~2006年3月在歐洲、澳洲和南非105個研究中心進行，共納入2076例行單側全膝關節置換術的患者研究；RE-MOBILIZE研究于2004年11月~2006年6月在北美97個研究中心進行，共納入2615例行單側全膝關節置換術的患者；RE-NOVATE研究于2004年12月~2006年4月在歐洲、澳大利亞、南非共115個研究中心進行，共納入3494例行全髖關節置換術的患者；RE-NOVATEⅡ研究為RE-NOVATE研究的擴展，旨在更大人群中進一步評估較高劑量的達比加群酯(220 mg/d)與依諾肝素預防單側全髖置換術后患者發生深靜脈血栓的有效性及安全性。結果均表明預防全膝關節置換術后深靜脈血栓方面，達比加群酯至少與依諾肝素療效相似，但不優于較高劑量的依諾肝素，較大劑量的達比加群酯與依諾肝素療效同等，安全性類似。
（來源：1宮平，賈薇. 新型口服抗凝血藥物達比加群酯[J]. 世界臨床藥物,2008(09):544-547.；
2Eriksson B I, Dahl O E, Rosencher N, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial[J]. J Thromb Haemost,2007,5(11):2178-2185.
3 Ginsberg J S, Davidson B L, Comp P C, et al. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery[J]. J Arthroplasty,2009,24(1):1-9.
4 Eriksson B I, Dahl O E, Rosencher N, et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial[J]. Lancet,2007,370(9591):949-956.）

　　基于RE-NOVATE和RE-MODEL研究結果，2008年4月達比加群酯首先在德國和英國上市，隨后在40多個國家獲準上市并廣泛應用于擇期全髖/膝關節置換術后患者深靜脈血栓的一級預防。