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                    開浦蘭-----藥效長久控制力強(qiáng)的抗癲癇新藥
    
                
    
                    
    來源： 新特藥房藥訊     作者：百濟(jì)動態(tài)   瀏覽：    發(fā)布時間：2015-9-25 16:31:00
    
                
    
                
    
                
                
    
                    
    
                    
    
                    
                    
     
    

           開浦蘭——強(qiáng)效控制癲癇
    

                機(jī)體吸收迅速，生物利用度接近100%
    

                     藥效長久  抗癲癇無憂
    

    

     
    

     
    

     
    

    

    【藥品名稱】
    

     商品名：開浦蘭
    

     通用名稱：左乙拉西坦片
    

     
    

    【成份】左乙拉西坦的化學(xué)名稱為(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式 ：C8H14N2O2，分子量 ：170.21。
    

     
    

    【性狀】本品為橢圓形薄膜包衣片（250 mg為藍(lán)色片，500 mg為黃色片，1000 mg為白色片），除去包衣后均顯白色。  
    

     
    

    【適應(yīng)癥 】 用于成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療。 
    

     
    

    【用法用量】    
    

    （1）給藥途徑 ：口服。需以適量的水吞服，服用不受進(jìn)食影響。
    

     
    

    （2）給藥方法和劑量 ：
    

    成人（>18歲）和青少年（12-17歲）（體重≥ (greater than or equal to) 50 kg者） ：
    

    起始治療劑量為每次500 mg，每日2次。根據(jù)臨床效果及耐受性，每日劑量可增加至每次1500 mg，每日2次。劑量的變化應(yīng)每2-4周增加或減少500 mg/次，每日2次。
    

     
    

    ★老年人 (≥ (greater than or equal to) 65歲) ：
    

    根據(jù)腎功能狀況，調(diào)整劑量 (詳見下文有關(guān)腎功能受損病人描述)。
    

     
    

    ★4-11歲的兒童和青少年（12-17歲）（體重≤ (smaller than or equal to) 50 kg者） ：
    

    起始治療劑量是10 mg/kg，每日2次。根據(jù)臨床效果及耐受性，劑量可以增加至30 mg/kg，每日2次。 劑量變化應(yīng)以每2周增加或減少10 mg/kg，每日2次。應(yīng)盡量使用最低有效劑量。兒童和青少年體重≥ (greater than or equal to) 50 kg者，劑量和成人一致。
    

     
    

    ★青少年和兒童推薦劑量：
    

    起始劑量10 mg/kg，每日2次，最大劑量30 mg/kg，每日2次。
    

    體重15 kg：起始劑量每次150 mg，每日2次，最大劑量每次450 mg，每日2次。
    

    體重20 kg：起始劑量每次200 mg，每日2次，最大劑量每次600 mg，每日2次。
    

    體重25 kg：起始劑量每次250 mg，每日2次，最大劑量每次750 mg，每日2次。
    

    體重50 kg或以上：起始劑量每次500 mg，每日2次，最大劑量每次1500 mg，每日2次。
    

    20 kg 以下的兒童，為精確調(diào)整劑量，起始治療應(yīng)使用口服溶液。
    

     
    

    ★嬰兒和小于4歲的兒童患者：
    

    目前尚無相關(guān)的充足的資料。
    

     
    

    ★腎功能受損的病人 ：
    

     
    

    成人腎功能受損病人，根據(jù)腎功能狀況，按表中不同肌酐清除率(CLcr) mL/min(測出血清肌酐值按下述計算方法)調(diào)整日劑量。 
    

    CLcr=140-年齡（歲） x 體重（kg）/72 x 血清肌酐值(mg/dl)
    

    女性病人：上述計算值 x 0.85
    

    ★腎功能受損病人的劑量 
    

     
    

    正常病人(肌酐清除率80 mL/min) ：每次500-1500 mg，每日2次。
    

    輕度異常(肌酐清除率50-79 mL/min) ：每次500-1000 mg，每日2次。
    

    中度異常(肌酐清除率30-49 mL/min) ：每次250-750 mg，每日2次。
    

    嚴(yán)重異常(肌酐清除率<30 mL/min) ：每次250-500 mg，每日2次。
    

    正在進(jìn)行透析晚期腎病病人 ：500-1000 mg ，每日1次。服用第1天推薦負(fù)荷劑量為左乙拉西坦750 mg。透析后，推薦給予250-500 mg附加劑量。
    

    兒童腎功能損害病人應(yīng)根據(jù)腎功能狀態(tài)調(diào)整劑量，因?yàn)樽笠依魈沟那宄c腎功能有關(guān)。
    

     
    

    ★肝病患者 ：對于輕度和中度肝功能受損的病人，無需調(diào)整給藥劑量。嚴(yán)重肝損的病人，根據(jù)肌酐清除率可能低估腎功能不全的程度，因此，如果病人的肌酐清除率小于70 mL/min，日劑量應(yīng)減半。  
    

     
    

    【不良反應(yīng)】 成人臨床研究匯總的安全性數(shù)據(jù)表明， 藥物組和安慰劑組不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，分別為46.4%和42.2%。 其中，嚴(yán)重不良反應(yīng)分別為2.4%和2.0%。最常見的不良反應(yīng)有嗜睡，乏力和頭暈，常發(fā)生在治療的開始階段。隨時間的推移， 中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度會隨之降低。左乙拉西坦不良反應(yīng)沒有明顯的劑量相關(guān)性。
    

     
    

    【禁忌癥】 對左乙拉西坦過敏或者對吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分過敏的病人禁用。  
    

     
    

    【注意事項】    
    

    根據(jù)當(dāng)前的臨床實(shí)踐，如需停止服用本品，建議逐漸停藥。(例如 ：成人每隔2-4周，每次減少500 mg，每日2次 ；兒童應(yīng)每隔2周，每次減少10 mg/kg，每日2次)。
    

     
    

    臨床研究中，一些患者對加用左乙拉西坦治療有效應(yīng)，可以停止原合并應(yīng)用的抗癲癇藥物（研究中共有69位患者其中的36位成人患者）。
    

     
    

    臨床研究中報告有14%服用左乙拉西坦的成人及兒童患者癲癇發(fā)作頻率增加25%以上，但在服用安慰劑的成人及兒童患者中，也各有26%及21%患者癲癇發(fā)作頻率增加。
    

    對于肝功能損害的病人，參照[用法與用量]。對于嚴(yán)重肝功能損害的病人，應(yīng)先行檢查腎功能，然后進(jìn)行調(diào)整。
    

     
    

    對駕駛和應(yīng)用機(jī)器影響 ：目前沒有研究關(guān)于服藥后對機(jī)器駕馭能力和駕駛車輛能力的影響。
    

     
    

    由于個體敏感性差異，在治療初始階段或者劑量增加后，會產(chǎn)生嗜睡或者其他中樞神經(jīng)癥狀。因而，對于這些需要服用藥物的病人，不推薦操作需要技巧的機(jī)器，如駕駛汽車或者操縱機(jī)械。  
    

     
    

    【孕婦及哺乳期婦女用藥】 目前沒有孕婦服用本品的資料，動物試驗(yàn)證明該藥有一定的生殖毒性。對于人類潛在的危險目前尚不明確。如非必要，孕婦請勿應(yīng)用左乙拉西坦。 突然中斷抗癲癇治療，可能使病情惡化， 對母親和胎兒同樣有害。動物試驗(yàn)表明左乙拉西坦可以從乳汁中排出，所以，不建議病人在服藥同時哺乳。
    

     
    

    【藥理作用】    
    

    左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇藥物無相關(guān)性。左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機(jī)制尚不清楚。在多種癲癇動物模型中評估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對電流或多種致驚劑最大刺激誘導(dǎo)的單純癲癇發(fā)作無抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗(yàn)中僅顯示微弱活性。但對毛果蕓香堿和紅藻氨酸誘導(dǎo)的局灶性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作觀察到保護(hù)作用，這兩種化學(xué)致驚厥劑能模仿一些人伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的復(fù)雜部分性發(fā)作的特性。左乙拉西坦對復(fù)雜部分性發(fā)作的大鼠點(diǎn)燃模型的點(diǎn)燃過程和點(diǎn)燃狀態(tài)均具有抑制作用。這些動物模型對人體特定類型癲癇的預(yù)測價值尚不明確。
    

     
    

    體外、體內(nèi)試驗(yàn)顯示，左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對正常神經(jīng)元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。
    

     
    

    左乙拉西坦在濃度高至10 uM時，對多種已知受體無親和力，如苯二氮類、GABA、甘氨酸、NMDA、再攝取位點(diǎn)和第二信使系統(tǒng)。體外試驗(yàn)顯示左乙拉西坦對神經(jīng)元電壓門控的鈉離子通道或T-型鈣電流無影響。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神經(jīng)傳遞，但研究顯示對培養(yǎng)的神經(jīng)元GABA和甘氨酸門控電流負(fù)調(diào)節(jié)子活性有對抗作用。在大鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)了左乙拉西坦的可飽和的和立體選擇性的神經(jīng)元結(jié)合位點(diǎn)，但該結(jié)合位點(diǎn)鑒定和功能目前尚不明確。
    

     
    

    【毒理研究】    
    

    遺傳毒性 ：左乙拉西坦Ames試驗(yàn)、CHO/HGPRT基因座哺乳動物細(xì)胞基因突變試驗(yàn)、CHO細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。左乙拉西坦水解產(chǎn)物和主要人體代謝物Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
    

     
    

    生殖毒性：在劑量高達(dá)1800 mg/kg/天[按mg/m2或暴露量（AUC）推算相當(dāng)于人最高推薦劑量（MRHD）3000 mg的6倍]時，未見對雄性或雌性大鼠生育力或生殖行為的不良影響。
    

     
    

    在動物試驗(yàn)中，左乙拉西坦在相似于或高于人體治療劑量時可產(chǎn)生發(fā)育毒性。妊娠大鼠在器官形成期給藥，劑量為3600 mg/kg/天（以mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的12倍）時，可見胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發(fā)生率增加。發(fā)育毒性的無影響劑量為1200 mg/kg/天，該試驗(yàn)中未見母體毒性。妊娠家兔在器官形成期給藥，劑量為≥ (greater than or equal to) 600 mg/kg/天（以mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的4倍）時，可見胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔骨骼異常發(fā)生率增加 ；在劑量為1800 mg/kg/天（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的12倍）時，可見胎仔體重降低，胎仔畸形發(fā)生率增加，并可見母體毒性。發(fā)育毒性的無影響劑量為200 mg/kg/天。
    

     
    

    雌性大鼠在妊娠和哺乳期間給藥，在劑量為≥ (greater than or equal to) 350 mg/kg/天（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD）時，可見胎仔骨骼異常、出生前和/或出生后生長遲滯 ；在劑量為1800 mg/kg/天（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的6倍）時，可見幼仔死亡率增加和子代行為異常 ；該試驗(yàn)中發(fā)育毒性的無影響劑量為70 mg/kg/天，未見明顯的母體毒性。大鼠在妊娠第3期和整個哺乳期給藥，劑量至1800 mg/kg/天（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的6倍），未見對發(fā)育和母體的不良影響。
    

     
    

    致癌性 ：
    

    大鼠摻食法給予左乙拉西坦104周，劑量為50、300和1800 mg/kg/天（高劑量按mg/m2或暴露量推算相當(dāng)于MRHD的6倍），未見致癌性。小鼠摻食法給予左乙拉西坦80周，劑量為60、240和960 mg/kg/天（高劑量按mg/m2或暴露量推算相當(dāng)于MRHD的2倍），未見致癌性。但由于給藥劑量較低，未能充分評估對該動物種屬的潛在致癌性。
    

    

    【藥代動力學(xué)】 左乙拉西坦是極易于溶解和具有高度滲透性化合物。呈線性代謝，個體內(nèi)和個體間差異小。多次給藥不影響其清除率。
    

    本品沒有性別、種族差異性和生理節(jié)奏差異。
    

    本品的藥代動力學(xué)研究顯示，健康志愿者和病人的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)具有可比性。由于左乙拉西坦的吸收完全性和線性關(guān)系，其血藥濃度可以根據(jù)口服劑量mg/kg進(jìn)行預(yù)測，因而沒有必要對左乙拉西坦的進(jìn)行血藥濃度監(jiān)控。成人及兒童患者的唾液和血藥濃度顯示有顯著的相關(guān)性（服用本品片劑或本品液體制劑4小時后，唾液/血液藥物濃度比是1-1.7）。
    

     
    

    ★成人和青少年
    

     
    

    ◆吸收 ：
    

    左乙拉西坦經(jīng)口服后迅速吸收，口服絕對生物利用度接近100%。給藥1.3小時后血藥濃度達(dá)峰，如果每日給藥2次，2天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)坪濃度，如果單劑量為1000 mg及1000 mg，每日2次，典型的峰濃度為31和43 ug/mL。吸收時間與劑量無關(guān)，攝取食物不影響吸收速度。
    

     
    

    ◆分布 ：
    

    目前沒有人體組織分布的數(shù)據(jù)。無論是左乙拉西坦還是其主要代謝產(chǎn)物均不易與血漿蛋白結(jié)合(<10%)。分布容積為0.5-0.7 L/kg，接近人體水容積。
    

     
    

    ◆生物轉(zhuǎn)運(yùn) ：
    

    左乙拉西坦在人體內(nèi)并不廣泛分解，主要代謝途徑是通過水解酶的乙酰胺化 (給藥劑量的24%)。主要代謝產(chǎn)物UCB L057并不由肝色素P450轉(zhuǎn)運(yùn)體系轉(zhuǎn)化而來。體內(nèi)大部分組織包括血細(xì)胞均可測定乙酰胺基團(tuán)水解物。代謝產(chǎn)物UCB L057無藥理活性。2個少量代謝的途徑也已經(jīng)確定，一個是羥化吡咯烷途徑 (給藥劑量的1.6%)，另外是吡咯烷基團(tuán)開環(huán)，大約占劑量的0.9%。其他不能夠確定的代謝途徑的代謝產(chǎn)物占給藥劑量的0.6%。目前體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，無論是左乙拉西坦還是其主要代謝物均無首過效應(yīng)。體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明左乙拉西坦和其主要代謝產(chǎn)物并不抑制肝色素P450異構(gòu)(CYP3A4，2A6，2X8/9/10，2C19，2D6，2E1和1A2)葡萄糖醛轉(zhuǎn)移酶(UGT1*6，UGT1*1和UGT[pI6.2]和環(huán)氧化物羥基酶活性。此外，左乙拉西坦在體外試驗(yàn)表明不影響丙戊酸的葡萄糖醛化。在人體肝細(xì)胞組織中，左乙拉西坦不產(chǎn)生酶誘導(dǎo)作用。因而，本品和其他物質(zhì)共同應(yīng)用，通常不會產(chǎn)生相互作用，反之亦然。
    

     
    

    ◆消除 ：
    

    成人血漿半衰期: 7±1小時，并不因給藥劑量不同、給藥途徑不同或者重復(fù)給藥而更改。平均體內(nèi)總清除率為0.96 mL/min/kg。藥物主要從尿液中排泄，約為劑量的95%(大約93%在48小時內(nèi)排泄)。從糞便內(nèi)排泄的藥物僅僅占0.3%。在開始給藥的48小時內(nèi)，累計左乙拉西坦和其代謝產(chǎn)物的排泄率分別為給藥劑量的66%和24%。左乙拉西坦和UCB L057腎臟清除率分別為0.6和4.2 mL/min/kg， 這表明左乙拉西坦通過腎小球?yàn)V過后經(jīng)腎小管重吸收后排除，主要代謝產(chǎn)物也是通過腎小管分泌和腎小球?yàn)V過消除。左乙拉西坦的消除率和肌酐清除率相關(guān)。
    

     
    

    ★老年病人 ：
    

    老年患者左乙拉西坦的半衰期大約延長了40%(10-11小時)。 這與腎臟功能下降有關(guān)。
    

     
    

    ★兒童(4-12歲)
    

    單劑量給藥(20 mg/kg)的左乙拉西坦血漿半衰期為6.0小時(6-12歲)。其表觀清除率（體重調(diào)節(jié)后）約比癲癇成人高30%。
    

    ★兒童（4-12歲）重復(fù)口服（20-60 mg/kg/日）后，左乙拉西坦迅速吸收。用藥后0.5-1小時達(dá)峰濃度。峰濃度及曲線下面積呈線性，并與劑量成比例增加。清除半衰期為5小時，表觀體內(nèi)清除率的約為1.1 mL/min/kg 。
    

    ★嬰兒和幼兒(1個月到4歲) ：
    

    單劑量給予10％口服溶液量(20 mg/kg)后，兒童患者（1個月到4歲）吸收迅速。給藥1小時后血藥達(dá)峰。藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示其半衰期（5.3小時）短于成人（7.2小時）， 嬰幼兒的表觀體內(nèi)清除率 (1.5 mL/min/kg) 快于成人（0.96 mL/min/kg） 。主要代謝產(chǎn)物UCB L057量，兒童低于成人。
    

     
    

    ★腎功能損害患者 ：其左拉西坦和主要代謝產(chǎn)物的體內(nèi)清除率取決于肌酐清除率。因此，中度或者重度腎功能不全的病人建議根據(jù)肌酐清除率調(diào)整每日維持劑量。在腎病晚期無尿癥病人中，由于進(jìn)行透析間期和透析期內(nèi)，成人藥物的血漿半衰期分別為25和3.1小時。
    

     
    

    在4小時的透析過程中，51%左乙拉西坦被分級去除。
    

     
    

    ★肝功能損害 ：
    

    在中輕度肝損的病人中，左乙拉西坦的清除率沒有相應(yīng)的變化。 大部分嚴(yán)重肝功損患者左乙拉西坦的清除率下降幅度大于50%，其主要原因是合并腎功能受損。  
    

     
    

    【貯藏】    
    

    室溫(25°C或以下)貯藏
     
                     
                    
    
                        
                    
    
                    
    
    
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                        TAG：左乙拉西坦 開浦蘭 Levetiracetam 
    
                
    
                
                
    
                    
    
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