神經生長因子-有效修復神經損傷

　　1. 什么是神經生長因子

　　神經生長因子（NGF）是神經營養因子中最早被發現，目前研究最為透徹的，具有神經元營養和促突起生長雙重生物學功能的一種神經細胞生長調節因子，它對中樞及周圍神經元的發育、分化、生長、再生和功能特性的表達均具有重要的調控作用。NGF包含α、β、γ三個亞單位，活性區是β亞單位， 由兩個118個氨基酸組成的單鏈通過非共價鍵結合而成的二聚體，與人體NGF的結構具有高度的同源性，生物效應也無明顯的種間特異性。

　　αNGF亞基 功能尚不清楚（紅色）

　　γ亞基 具有蛋白酶活性（綠 色）

　　β亞基 具有生物活性的NGF（蘭色）

　　2.研究歷程

　　1953年 意大利科學家Levi-Montalcini發現了NGF。

　　1960年 美國科學家Cohen提取純化NGF，證明其生物活性。

　　1970年 Cohen證明NGF是個復合蛋白。

　　1984年 NGF的研究重點從周圍神經系統拓展到中樞神經系統，乃至非神經系統。

　　1986年 Montalcini和Cohen因對NGF研究的杰出而榮獲諾貝爾生理醫學獎。

　　90年代 國內外多家制藥公司和藥物研究機構相繼開始進行NGF開發研究。

　　2001年 北京圣日醫藥科技發展有限公司第一個獲得中國SDA頒發NGF新藥證書。

　　2002年 武漢海特生物制藥股份有限公司和北京圣日合作開始了NGF產業化進程。

　　2003年1月6日 世界上第一個神經生長因子——金路捷在武漢海特上市。

　　3.NGF在機體中的分布

　　NGF在人體內主要分布于腦、神經節、虹膜、心臟、脾、胎盤等組織及成纖維細胞、平滑肌、骨骼肌、膠質細胞、雪旺氏細胞等。

　　4.制備來源

　　（1）雄性小鼠頜下腺 ：與人類NGF有90%同源性

　　（2）牛精漿

　　（3）蛇毒

　　（4）豚鼠前列腺

　　5.理化特性

　　（1）7s NGF：分子量接近140kD，沉降系數為7s的復合物。它由α，β，γ三個亞單位和鋅離子構成。其生物活性位于β亞單位。β亞單位是2條由118個氨基酸組成的單鏈，通過非共價鍵結合而成的二聚體。

　　（2）2.5s NGF：分子量13～14kD，沉降系數為 2.5s。其結構與β亞基基本相同。故又稱β－NGF。

　　6.受體分類

　　（1）膜受體：

　　低親和力受體：快NGF受體，跨膜糖蛋白，分細胞外部分、跨膜連接區、胞漿部分，具有G蛋白偶聯的信號轉導功能。

　　高親和力受體：慢NGF受體，跨膜糖蛋白，具有酪氨酸蛋白激酶活性。

　　（2）核受體

　　7.受體存在的部位

　　外周神經系統：交感神經元、感覺神經元。

　　中樞神經系統：膽堿能神經元、腎上腺素能神經元、肽能神經元、脊髓運動神經元、腦干運動神經元、中腦三叉核神經元、視網膜節細胞、小腦部分神經元。

　　8.神經生長因子的作用機理是什么

　　NGF與受體結合，通過受體介導的內吞機制產生內在化，形成由軸膜包繞、含有NGF、并保持其生物活性的小泡，經軸突沿微管逆行轉運至胞體，經酪氨酸蛋白激酶、脂酰肌醇鈣、內源性環腺苷酸等第二信使體系的轉導，啟動一系列級聯反應，對靶細胞的某些結構或功能蛋白基因表達進行調控而發揮其生物效應。

　　9.NGF 生物效應

　　發育期

　　誘導神經纖維定向生長

　　刺激胞體和樹突的發育

　　增加神經纖維支配區的密度

　　促進神經元的分化發育

　　能使感覺神經，交感神經節數目增加，體積增大，纖維延長

　　成熟期

　　NGF和NGF受體的水平和分布都明顯減少，主要效應神經對NGF的依賴性也顯著降低，只有部分交感神經元仍需依賴NGF存活。

　　神經損傷后

　　NGF受體增加，反映在損傷修復過程中對NGF的

　　需求。

　　靶區NGF的水平也明顯升高。

　　10. 何謂神經生長因子的神經營養作用

　　在胚胎發育的一定時期內，NGF為效應神經元生存所必須。體外實驗證實，如果培養液中不加NGF，神經細胞即不能長出軸突，也不能存活。NGF及其受體也廣泛分布于中樞神經系統，由海馬和腦皮質產生的NGF可通過膽堿能神經逆行運輸至前腦基底核，維持膽堿能神經元的存活和功能。在胚胎發育早期，中樞NGF的含量決定膽堿能神經的密度。在無膽堿能神經支配的小腦區和下丘腦，NGF含量也較高，表明除膽堿能神經外，NGF對其他類神經元也有營養作用。

　　11. 何謂神經生長因子的神經保護作用

　　當NGF的效應神經元受到損傷時，例如切斷軸突、藥物損害，甚至缺血、缺氧等，神經元將發生一系列的病理改變，包括死亡，實驗研究證實NGF通過：

　　（1）抑制毒性氨基酸的釋放；

　　（2）抑制鈣離子超載；

　　（3）抑制超氧自由基的釋放

　　（4）抑制細胞凋亡等機制而明顯減輕或防止這些繼發性病理損害的發生。

　　12. 何謂神經生長因子的促神經生長作用

　　如上所述，在切斷軸突后給予NGF將減少某些神經元的變性與死亡，無疑這將有助于提高軸突再生的可能性。同時它還影響軸突再生開始的時間和參與再生的神經元數目以及再生神經的質量和速度。

　　13. 神經生長因子在神經系統以外還有哪些作用？

　　? NGF的非神經系統作用主要表現在影響免疫細胞的活性，進而調節免疫系統功能。神經生長因子不但調節神經系統功能，而且也是一種免疫調節因子。

　　? NGF可以抑制某些腫瘤的有絲分裂，促其向良性分化。

　　? NGF促進創口組織的修復反應，促進創口愈合。

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