帕金森病治療指南

 

中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙及帕金森病學(xué)組

 

    帕金森病（Parkinson disease，PD），又名震顫麻痹( paralysis agitans )，是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。隨著人口的老齡化，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，給家庭和社會(huì)都造成了負(fù)面影響。從1817年P(guān)arkinson首次描述PD至今，對(duì)PD的認(rèn)識(shí)已將近190年。最近的30余年，尤其是近10多年，無論是對(duì)PD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，還是對(duì)治療手段的探索，都有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。而目前國內(nèi)對(duì)PD的治療存在眾多的不規(guī)范，有必要制定一個(gè)符合我國實(shí)際的科學(xué)的治療指南。

 

    一、綜合治療

    PD的治療應(yīng)采取綜合治療，包括藥物治療、手術(shù)治療、康復(fù)治療、心理治療等，其中藥物治療是首選且是主要的治療手段。目前應(yīng)用的治療手段，無論藥物或手術(shù)，只能改善癥狀，不能阻止病情的發(fā)展，更無法治愈。因此，治療不能僅顧及眼前，而不考慮將來。

  

    二、用藥原則

    應(yīng)堅(jiān)持“劑量滴定”、“細(xì)水長(zhǎng)流、不求全效”的用藥原則；用藥劑量應(yīng)以“最小劑量達(dá)到滿意效果”；治療既應(yīng)遵循一般原則，又應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化特點(diǎn)，不同患者的用藥選擇不僅要考慮病情特點(diǎn)，而且要考慮患者的年齡、就業(yè)狀況、經(jīng)濟(jì)承受能力等因素。藥物治療的目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、控制癥狀，并盡可能延長(zhǎng)癥狀控制的年限，同時(shí)盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥。

 

    一、保護(hù)性治療

    保護(hù)性治療的目的是延緩疾病的發(fā)展，改善患者的癥狀。原則上，PD一旦被診斷就應(yīng)及早進(jìn)行保護(hù)性治療。目前臨床上作為保護(hù)性治療的藥物主要是單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑司來吉蘭。曾報(bào)道司來吉蘭＋維生素E（即DATATOP）治療可延緩疾病發(fā)展（約9個(gè)月），可推遲左旋多巴使用的時(shí)間，但事實(shí)上司來吉蘭是否具有神經(jīng)保護(hù)作用仍然懸而未決。最近的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)提示多巴胺受體（DR）激動(dòng)劑（詳見后述）和輔酶Q10也可能有神經(jīng)保護(hù)作用。輔酶Q10 1200 mg/d有明確的延緩疾病運(yùn)動(dòng)功能惡化的作用。

   

    二、癥狀性治療

    （一）早期PD治療（Hoehn-Yahr I—11級(jí)）

    1、何時(shí)開始用藥

    疾病早期若病情未對(duì)患者造成心理或生理影響，應(yīng)鼓勵(lì)患者堅(jiān)持工作，參與社會(huì)活動(dòng)和醫(yī)學(xué)體療。可適當(dāng)暫緩用藥。若疾病影響患者的日常生活和工作能力，則應(yīng)開始癥狀性治療。

 

    2、首選藥物原則

 

   老年前期（＜65）歲患者，且不伴認(rèn)知障礙，可有如下選擇：①DR激動(dòng)劑；②司來吉蘭，或加用維生素E；③復(fù)方左旋多巴＋兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑；④金剛烷胺和（或）抗膽堿能藥：震顫明顯而其他抗PD藥物效果不佳時(shí)，選用抗膽堿能藥；⑤復(fù)方左旋多巴：一般在①、②、④方案治療效果不佳時(shí)可加用。但在某些患者，如果出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，或因特殊工作之需，需要顯著改善運(yùn)動(dòng)癥狀，復(fù)方左旋多巴也可作為首選。

    （2）老年（>65歲）患者，或伴認(rèn)知障礙：首選復(fù)方左旋多巴，必要時(shí)可加用DR激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑。尤其老年男性患者盡可能不用苯海索，除非是有嚴(yán)重

震顫并明顯影響日常生活能力的患者。

 

    3、治療藥物

 

    （1）抗膽堿能藥：主要藥物有苯海索（安坦），用法1－2mg，3次/d。此外有開馬君、苯甲托品、東莨菪堿、環(huán)戊丙醇和安克痙。主要適用于有震顫的患者，而對(duì)無震顫的患者一般不用，尤其老年患者慎用，閉角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。

 

    （2）金剛烷胺：用法50—100 mg，每日總劑量不要超過200mg , 2—3 次/ d，末次應(yīng)在下午4時(shí)前服用。對(duì)少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫均有改善作用，對(duì)伴異動(dòng)癥患者可能有幫助。腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。

 

    （3）復(fù)方左旋多巴（芐絲肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴）：初始用量62.5一125 mg, 2—3次／d，根據(jù)病情而漸增劑量至療效滿意和不出現(xiàn)不良反應(yīng)為止，餐前l(fā) h或餐后1.5h服藥。活動(dòng)性消化道潰瘍者慎用，閉角型青光眼、精神病患者禁用。

 

    （4）DR激動(dòng)劑：目前大多推崇DR激動(dòng)劑為首選藥物，尤其對(duì)于早期的年輕患者。因?yàn)檫@類長(zhǎng)半衰期制劑能避免對(duì)紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而預(yù)防或減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。激動(dòng)劑均應(yīng)從小劑量開始，漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)不良反應(yīng)為止。不良反應(yīng)與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生率低，而體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。目前國內(nèi)有：①嗅隱亭（bromocriptine）：初始劑量0.625 mg，每日1次，每隔5天增加0. 625 mg，有效劑量2.5—15mg/d，分2—3次口服；②培高利特（pergolide）：初始劑量0. 025 mg，每日1次，每隔5天增加0.025mg，逐漸增量，有效劑量0.375—1.5 mg/d，分3次口服；③毗貝地爾緩釋片（piribedil SR)：初始劑量50 mg，每日1次，必要時(shí)每周增加50 mg，有效劑量50—250 mg，需用大劑量治療時(shí)可分3次口服；④a二氫麥角隱亭：2.5 mg，每日2次，每隔5天增加2.5 mg，有效劑量30—50 mg/d，分3次口服。上述4種藥物之間的劑量轉(zhuǎn)換為（①：②：③：④二10：1：100：60），可作參考。國內(nèi)尚未上市的藥物有卡麥角林（cabergoline）、羅匹尼羅( ropinirole ) ,普拉克索（pramipexole）、羅替戈汀( rotigotine )、麥角乙脲 ( lisuride )和阿樸嗎啡（apomorphine）。

 

   （5）MAO-B抑制劑：目前國內(nèi)有司來吉蘭，用法為2.5－5 mg,每日2次，應(yīng)早、中午服用，勿在傍晚應(yīng)用，以免引起失眠。胃潰瘍者慎用，禁與5一經(jīng)色胺再攝取抑制劑（SSRI）合用。國內(nèi)尚未上市的藥物有拉扎貝胺（lazabemide）和雷沙吉蘭（rasagiline）。

 

   （6）COMT抑制劑：恩托卡朋（entacapone）或托卡朋( tolcapone）。前者每次100—200 mg，隨左旋多巴制劑同時(shí)服用，每日最多1600 mg；后者每次100—200 mg，每日3次口服，須與復(fù)方左旋多巴合用，單用無效。不良反應(yīng)有腹瀉、頭痛、多汗、口干、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋有可能導(dǎo)致肝功能損害，故須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。若從治療之初就合用復(fù)方左旋多巴和COMT抑制劑，有可能預(yù)防或延遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生，目前這一觀點(diǎn)正在臨床驗(yàn)證之中。

   

（二）中期PD治療（Hoehn-Yahr III級(jí)）

 

    若在早期階段首選DR激動(dòng)劑、司來吉蘭或金剛烷胺／抗膽堿能藥治療的患者，發(fā)展至中期階段時(shí)，則癥狀改善往往已不明顯，此時(shí)應(yīng)添加復(fù)方左旋多巴治療；若在早期階段首選低劑量復(fù)方左旋多巴治療的患者，癥狀改善往往也不顯著了，此時(shí)應(yīng)適當(dāng)加大劑量或添加DR激動(dòng)劑、司來吉蘭或金剛烷胺，或COMT抑制劑。

 

（三）晚期PD治療（Hoehn-Yahr IV—V級(jí)）

 

    晚期PD的臨床表現(xiàn)極其復(fù)雜，其中有藥物的不良反應(yīng)，也有疾病本身進(jìn)展因素參與。在此不得不重申的是，由于對(duì)晚期PD治療應(yīng)對(duì)乏術(shù)，早期治療對(duì)策尤顯重要，臨床醫(yī)師應(yīng)該在治療初期即考慮長(zhǎng)遠(yuǎn)效果，以免“亡羊補(bǔ)牢”。晚期PD患者的治療，一方面繼續(xù)力求改善運(yùn)動(dòng)癥狀，另一方面處理一些可能產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和非運(yùn)動(dòng)癥狀。

 

    1．運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療：運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥（癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥）是晚期患者在治療中最棘手的不良反應(yīng)，治療包括藥物劑量、用法等治療方案調(diào)整和手術(shù)治療（主要是腦深部電刺激術(shù)）。

    （1）癥狀波動(dòng)的治療：癥狀波動(dòng)包括劑末現(xiàn)象、延遲“開”或無“開”反應(yīng)、不可預(yù)測(cè)的“關(guān)期”發(fā)作。其處理原則為：在復(fù)方左旋多巴應(yīng)用的同時(shí)，首選增加半衰期長(zhǎng)的DR激動(dòng)劑，或增加對(duì)紋狀體產(chǎn)生持續(xù)性DA能刺激（CDS )的COMT抑制劑，或增加MAO-B抑制劑；也可以維持總劑量不變，增加左旋多巴的次數(shù)，減少每次服藥劑量；也可改用控釋片或緩釋劑以延長(zhǎng)左旋多巴的作用時(shí)間，但劑量要增加20%—30％。避免飲食（含蛋白質(zhì)）對(duì)左旋多巴吸收及通過血腦屏障的影響，餐前1 h或餐后1.5 h服用，減少全天蛋白攝人量或重新分配蛋白飲食可能有效。嚴(yán)重“關(guān)期”患者可采用皮下注射阿樸嗎啡（apomorphine）。持續(xù)性DA能刺激，即微泵持續(xù)給予左旋多巴或DR激動(dòng)劑（lisuride），不僅能減少“關(guān)期”，而且不會(huì)惡化異動(dòng)癥，甚至還能減少其發(fā)生，但由于實(shí)施有困難，目前主要用于研究。無計(jì)可施時(shí)再考慮手術(shù)治療。

   

    （2）異動(dòng)癥的治療：異動(dòng)癥包括劑峰異動(dòng)癥、雙向異動(dòng)癥和肌張力障礙。其治療首先考慮減少左旋多巴的用量。如果患者是左旋多巴單藥治療，那么先考慮合用DR激動(dòng)劑，并逐漸減少左旋多巴劑量；也可加用COMT抑制劑，但要注意加藥后的頭一兩天異動(dòng)癥會(huì)加重，這時(shí)需要減少左旋多巴的用量。如果患者對(duì)左旋多巴的劑量很敏感，可以考慮應(yīng)用水溶性制劑。最好停用控釋片，避免累積效應(yīng)。已有研究顯示持續(xù)輸注DR激動(dòng)劑或左旋多巴可以同時(shí)改善異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)，現(xiàn)正在試驗(yàn)口服制劑是否能達(dá)到同樣效果。其他抗異動(dòng)癥的藥物也在研究之中，文獻(xiàn)報(bào)道金剛烷胺有抗異動(dòng)癥的效果。非典型鎮(zhèn)靜藥和各種作用于基底節(jié)非DA能的藥物也正在研發(fā)之中。手術(shù)治療是最后的考慮。

   

    2．非運(yùn)動(dòng)癥狀：PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀包括神經(jīng)精神障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、摔跤和睡眠障礙等。對(duì)它們的治療必須遵循一定的原則。

 

   （1）神經(jīng)精神障礙的治療：出現(xiàn)精神癥狀時(shí)，先停用最后應(yīng)用的藥物或首先考慮依次逐減或停用如下抗PD藥物，抗膽堿能藥、金剛烷胺、司來吉蘭、DR激動(dòng)劑。若采取以上措施患者仍有癥狀，則將左旋多巴逐步減量。如果藥物調(diào)整效果不理想或必須以加重PD癥狀為代價(jià)，就要考慮對(duì)癥下藥。對(duì)于認(rèn)知障礙和癡呆，可應(yīng)用膽堿醋酶抑制劑，如石衫堿甲、多奈呱齊（donepezil )、利伐斯明（rivastigmine )或加蘭他敏（galantamine )。對(duì)于幻覺和譫妄，可選用氯氮平（clozapine )、奧氮平（olanzapine )等，因可能有骨髓抑制作用，應(yīng)定時(shí)做血常規(guī)檢查。對(duì)于抑郁，可考慮選擇性5—經(jīng)色胺再攝取抑制劑（SSRI）。對(duì)于易激惹狀態(tài)，勞拉西泮（lorazepam）和地西泮（diazepam）比較有效。

 

    （2）自主神經(jīng)功能障礙的治療：最常見的自主神經(jīng)功能障礙包括便秘、泌尿障礙和位置性低血壓等。對(duì)于便秘，增加飲水量和高纖維含量的食物對(duì)大部分患者行之有效。可以考慮停用抗膽堿能藥。乳果糖（lactulose）、龍薈丸、大黃片、番瀉葉等治療有效。有泌尿障礙的患者需減少晚餐后的攝水量，也可試用奧昔布寧（oxybutynin）、嗅丙胺太林 ( propantheline ) ,托特羅定（tolterodine）和蓑若堿（hyoscyamine）等外周抗膽堿能藥。位置性低血壓患者應(yīng)增加鹽和水的攝人量；睡眠時(shí)抬高頭位，不要平躺；可穿彈力褲；不要快速地從臥位起來；a—腎上腺素能激動(dòng)劑米多君（midodrine）治療有效。教育患者和家屬認(rèn)識(shí)到食物、高溫和用力會(huì)降低血壓也是項(xiàng)必需措施。

 

   （3）姿勢(shì)反射障礙、凍結(jié)和慌張步態(tài)的治療：姿勢(shì)反射障礙、凍結(jié)和慌張步態(tài)是PD患者摔跤的最常見原因，目前缺乏有效的治療措施。姿勢(shì)反射障礙容易在變換體位，如轉(zhuǎn)身、起身和彎腰時(shí)發(fā)生，關(guān)鍵是做好預(yù)防工作。對(duì)于凍結(jié)和慌張步態(tài)，藥物治療通常無效，調(diào)整左旋多巴或DR激動(dòng)劑劑量偶爾會(huì)有效。主動(dòng)調(diào)整重心、搖擺身體走路、踏步走、大步走、聽口令、聽音樂或拍拍子行走以及跨越物體（真實(shí)的或假想的）等可能有所幫助。必要時(shí)使用拐杖、三腳架甚至輪椅，做好防護(hù)。

 

    （4）睡眠障礙的治療：睡眠障礙主要包括失眠、不寧腿綜合征（RLS）和周期性肢體運(yùn)動(dòng)病（PLMS）。失眠如果與夜間的PD癥狀相關(guān)，加用左旋多巴控釋片、DR激動(dòng)劑或COMT抑制劑會(huì)有效。但如果是異動(dòng)癥引起的，需將睡前服用的抗PD藥物減量。如果患者正在服用司來吉蘭或金剛烷胺，考慮減量或停用。特發(fā)性失眠患者可以選用短效的鎮(zhèn)靜安眠藥。多數(shù)患者DR激動(dòng)劑治療RLS和PLMS有效，增加睡前左旋多巴控釋片的劑量也可奏效。其他治療包括服用小劑量氯硝西泮。

 

 

    早期藥物治療顯效，而長(zhǎng)期治療療效明顯減退，同時(shí)出現(xiàn)異動(dòng)癥者并藥物治療難以改善者可考慮手術(shù)治療。需強(qiáng)調(diào)的是手術(shù)僅是改善癥狀，而不能根治疾病，術(shù)后仍需應(yīng)用藥物治療，但可減少劑量。手術(shù)須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，非原發(fā)性PD的帕金森疊加綜合征患者是手術(shù)的禁忌證。對(duì)處于早期PD、藥物治療顯效的患者，不宜手術(shù)治療。手術(shù)對(duì)肢體震顫和（或）肌強(qiáng)直有較好療效，但對(duì)軀體性中軸癥狀，如姿勢(shì)步態(tài)異常、平衡障礙無明顯療效。手術(shù)方法主要有神經(jīng)核毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)（DBS），DBS因其相對(duì)無創(chuàng)、安全和可調(diào)控性而作為主要選擇。手術(shù)靶點(diǎn)包括蒼白球內(nèi)側(cè)部、丘腦腹中間核和丘腦底核，其中丘腦底核DBS對(duì)震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和異動(dòng)癥的治療效果最為顯著。

 

 

    教育、心理疏導(dǎo)、支持、營養(yǎng)和鍛煉也是PD治療中不容忽視的輔助措施。

 

    總之，PD的治療沒有絕對(duì)的固定模式，因?yàn)椴煌�患者之間的癥狀可有區(qū)別，對(duì)治療的敏感性也存在差異，同一患者在不同病情階段對(duì)治療的需求也不一樣，所以PD的治療也要相應(yīng)個(gè)體化。因此，以上觀點(diǎn)可能僅適用于一般規(guī)律，在臨床應(yīng)用時(shí)，需注意詳細(xì)了解患者的病情（疾病嚴(yán)重度、癥狀類型等）、治療反應(yīng)情況（是否有效、起效時(shí)間、作用維持時(shí)間、“開期”延長(zhǎng)和“關(guān)期”縮短時(shí)間、有無不良反應(yīng)或并發(fā)癥）等，結(jié)合自己的治療經(jīng)驗(yàn)，遵循原則，正確使用，靈活掌握，以期達(dá)到理想的治療效果。