帕金森病的臨床癥狀及治療方法

　　帕金森病（Parkinson''s disease ，PD）為神經(jīng)退行性疾病，臨床上以靜止性震顫，運(yùn)動(dòng)遲緩，肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙四大核心癥狀為主要表現(xiàn)，病程呈慢性進(jìn)展性。

　　一、藥物治療

　　抗帕金森藥物的藥理作用　藥物抗PD 的機(jī)制很復(fù)雜；在紋狀體內(nèi)，左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑和單胺氧化酶B 抑制劑（MAO-BI）均具有多巴胺能效應(yīng)；紋狀體內(nèi)其他一些神經(jīng)遞質(zhì)在多種突觸前傳入纖維和突觸后傳出神經(jīng)元上表達(dá)，結(jié)合并激活多種不同受體亞型，而抗膽堿能藥物和金剛烷胺能針對(duì)這些神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)突觸后受體發(fā)揮作用。金剛烷胺除影響N-甲基-D 天冬氨酸谷氨酸受體，還具有多巴胺釋放效應(yīng)，因此具有一定的抗帕金森效果，同時(shí)可能有神經(jīng)保護(hù)作用。兒茶氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMT-I）可阻斷左旋多巴和多巴胺的降解過(guò)程。MAO-BI 通過(guò)抗氧化應(yīng)激，抑制突觸核蛋白凝集，減少細(xì)胞凋亡及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用等機(jī)制保護(hù)神經(jīng)元。多巴胺受體激動(dòng)劑在一定程度上可緩解腦內(nèi)氧化應(yīng)激對(duì)多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用，有潛在神經(jīng)保護(hù)功能。

　　早期治療的藥物選擇　中國(guó)PD 治療指南（第二版）指出，保護(hù)性治療目的是延緩疾病發(fā)展，改善患者癥狀，PD 一旦被診斷應(yīng)即予神經(jīng)保護(hù)治療。有學(xué)者提出了一些潛在的神經(jīng)保護(hù)劑，如抗氧化劑、鈣拮抗劑、環(huán)氧化酶2 抑制劑、維生素D 、雌激素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、環(huán)孢霉素、谷氨酸毒性阻滯劑、抗凋亡制劑等，但尚有待充分的研究結(jié)果證實(shí)其神經(jīng)保護(hù)作用及解釋可能的作用機(jī)制。目前，PD 治療的一線藥物有左旋多巴＋ 卡比多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑和MAO-BI ；二線藥物有抗膽堿能藥物、COMT-I 、多巴胺再攝取抑制劑。另有文獻(xiàn)報(bào)道，普萘洛爾、奧氮平也有抗震顫和改善運(yùn)動(dòng)障礙的治療作用，但推薦級(jí)別較低。在PD 的所有階段，使用左旋多巴和多巴胺激動(dòng)劑治療運(yùn)動(dòng)癥狀均有強(qiáng)力證據(jù)支持。對(duì)于老年患者，或伴有智能減退患者，因左旋多巴的收益/風(fēng)險(xiǎn)比最佳，故為初始治療的首選藥物，也可加用多巴胺受體激動(dòng)劑，MAO-BI 或COMT-I。

　　運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療策略　長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴治療會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，并偶發(fā)沖動(dòng)控制障礙；這兩者分別由多巴胺受體間歇性刺激以及脫靶效應(yīng)所致，減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的關(guān)鍵是提供持續(xù)和穩(wěn)定的多巴胺能刺激。（1）劑末現(xiàn)象的處理：劑末現(xiàn)象是癥狀波動(dòng)的開(kāi)始，治療措施包括調(diào)整左旋多巴次數(shù)和劑量，應(yīng)用左旋多巴控釋片，添加COMT-I ，或者添加多巴胺受體激動(dòng)劑。（2 ）“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象的處理：“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象是最難處理的并發(fā)癥，需采取個(gè)體化方案。減少“關(guān)”期的策略包括增加多巴胺能藥物的使用量、添加另一種多巴胺能藥物、藥物劑量分割及加用COMT-I 或MAO-BI 左旋多巴和多巴胺失效過(guò)程，以延長(zhǎng)其作用時(shí)間。（3）肌張力障礙的處理：在“關(guān)”期肌張力障礙較常見(jiàn)，臨床解決方案包括睡前加用左旋多巴控釋片或長(zhǎng)效多巴胺受體激動(dòng)劑；晨起前服用左旋多巴，采用水溶性或速釋型左旋多巴；巴氯芬可能有效；藥物治療無(wú)效者可局部注射肉毒素。（4）劑峰異動(dòng)的處理：停用MAO-BI 和抗膽堿能藥物；調(diào)整左旋多巴次數(shù)和劑量；采用左旋多巴控釋片；添加COMT-I 或多巴胺受體激動(dòng)劑；加用金剛烷胺或抗谷氨酸受體制劑；氯氮平可考慮加用；藥物控制無(wú)效者可行深層腦部刺激術(shù)（DBS）治療。

　　非運(yùn)動(dòng)癥狀的藥物治療　PD 早期即可出現(xiàn)認(rèn)知、行為障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，甚至早于運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)，往往對(duì)患者生活質(zhì)量的影響比運(yùn)動(dòng)癥狀還要嚴(yán)重，且部分的非運(yùn)動(dòng)性癥狀對(duì)多巴胺能藥物治療的反應(yīng)甚微。

　　（1）精神神經(jīng)癥狀：紋狀體腹側(cè)區(qū)多巴胺的不足，可能會(huì)引起包括冷漠和抑郁在內(nèi)的行為并發(fā)癥，多巴胺能治療有效，部分對(duì)D2 、D3 受體親和力較強(qiáng)的多巴胺受體激動(dòng)劑兼具有抗抑郁的作用，故在同時(shí)治療運(yùn)動(dòng)和情緒癥狀時(shí)可選用普拉克索。PD 患者常常早期發(fā)生認(rèn)知功能損害，并可能進(jìn)展至帕金森病性癡呆，膽堿能神經(jīng)元功能紊亂可能與大多數(shù)PD 患者的認(rèn)知功能損害部分相關(guān)。膽堿酯酶抑制劑對(duì)PD 相關(guān)輕度認(rèn)知功能損害的治療效果目前無(wú)有力證據(jù)；且其導(dǎo)致的震顫癥狀的惡化，胃腸道反應(yīng)可能限制其應(yīng)用。對(duì)于幻覺(jué)、妄想、沖動(dòng)控制障礙等癥狀，多巴胺能治療會(huì)加重病情。氯氮平、奧氮平和喹硫平等非典型抗精神病藥物可選擇性阻斷邊緣和皮質(zhì)的D3 、D4 和D5 受體適用上述癥狀，但考慮其不良反應(yīng)，需短期、小劑量使用。

　　（2）睡眠障礙：快速動(dòng)眼期睡眠行為障礙是PD早期癥狀，氯硝安定是一線藥物，褪黑素可在有氯硝安定禁忌的患者中作為一線藥物。對(duì)于不寧腿綜合征，可使用多巴胺受體激動(dòng)劑或小劑量服用氯硝安定。

　　（3）自主神經(jīng)功能紊亂：體位性低血壓可能是PD 自主神經(jīng)功能紊亂的一種表現(xiàn)，也可以是使用多巴胺能藥物的一種不良反應(yīng)。目前美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)用于治療體位性低血壓的惟一藥物是米多君和左旋二羥苯基絲氨酸（屈昔多巴） 。氟氫可的松、吡斯的明、消炎痛、多潘立酮等可能有效，但臨床研究數(shù)據(jù)不足。阿托品滴劑、異丙托溴銨噴劑、甘羅溴銨對(duì)流涎癥狀有效，但是阿托品可導(dǎo)致包括幻覺(jué)和譫妄在內(nèi)的不良反應(yīng)。小型研究顯示，肉毒毒素A 和肉毒毒素B 注射可顯著改善流涎癥狀。抗膽堿能藥物可能有效，但不適用于認(rèn)知功能障礙的老年患者。便秘為PD 患者常見(jiàn)癥狀，可通過(guò)飲食調(diào)整，增加運(yùn)動(dòng)，停用抗膽堿能藥物，使用胃腸動(dòng)力藥物，導(dǎo)瀉藥物促進(jìn)排便。

　　（4）感覺(jué)障礙：西方調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，嗅覺(jué)減退可見(jiàn)于90％ 的PD 患者，目前觀點(diǎn)認(rèn)為，PD 患者的嗅覺(jué)障礙與病程、運(yùn)動(dòng)障礙分期、嚴(yán)重程度以及是否使用抗PD 藥物均無(wú)關(guān)，而可能與運(yùn)動(dòng)障礙的類(lèi)型及是否有自主神經(jīng)功能受累有關(guān)。PD 患者的嗅覺(jué)障礙常對(duì)多巴胺能藥物不敏感，丘腦底核深部電刺激可輕度改善患者的嗅覺(jué)障礙。在PD 患者中疼痛十分普遍，調(diào)查顯示，PD 患者相關(guān)慢性疼痛的發(fā)生率是非PD 患者的2 倍。伴有慢性疼痛的PD 患者常起病更早，抑郁癥狀更嚴(yán)重，且生活質(zhì)量更差。疼痛包括與PD 相關(guān)的原發(fā)性疼痛和與癥狀波動(dòng)相關(guān)的疼痛。通過(guò)服用多巴胺能藥物，縮短“關(guān)”期，并輔以康復(fù)訓(xùn)練可緩解疼痛，減少疼痛持續(xù)時(shí)間。抗膽堿能藥物、金剛烷胺、巴氯芬及肉毒素局部注射對(duì)頑固性肌張力障礙性疼痛也有一定幫助。

　　二、深層腦部刺激術(shù)（DBS）

　　DBS 療法通過(guò)將電極置入患者腦內(nèi)，運(yùn)用脈沖發(fā)生器刺激大腦深部某些神經(jīng)核，糾正異常的大腦電環(huán)路，從而減輕相應(yīng)的神經(jīng)癥狀。1997 年美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)DBS治療PD。DBS 因具有可逆性，可調(diào)節(jié)性，非破壞性，不良反應(yīng)小，并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，已成為治療PD 最佳的首選外科方法。目前DBS 的手術(shù)靶點(diǎn)主要有3 個(gè)：丘腦腹側(cè)中間核、蒼白球內(nèi)側(cè)部和丘腦底核，其中丘腦底核是治療PD 最理想的靶點(diǎn)，刺激丘腦底核可以導(dǎo)致部分黑質(zhì)細(xì)胞再生，具有減緩或逆轉(zhuǎn)PD 病程的作用。

　　有研究顯示，基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)環(huán)路在運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，刺激丘腦底核可以引發(fā)或調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的活動(dòng)，有利于PD 癥狀的緩解。丘腦底核的深部腦刺激較蒼白球內(nèi)側(cè)核能獲得更大的功能改善。DBS 治療PD可能的機(jī)制包括：腦內(nèi)電刺激對(duì)神經(jīng)細(xì)胞功能和信號(hào)的干預(yù)影響；神經(jīng)生化的改變；高頻刺激導(dǎo)致的神經(jīng)元活動(dòng)抑制；遠(yuǎn)隔部位的興奮作用等。DBS 治療主要適用于原發(fā)性PD 診斷明確；有震顫或僵直癥狀；曾經(jīng)服用多巴胺制劑效果良好；沒(méi)有癡呆癥狀；中重度PD ，調(diào)整藥物治療劑量效果不佳；運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和（或）嚴(yán)重功能障礙的異動(dòng)癥因藥物副作用不能耐受藥物的患者。DBS 治療PD 的作用包括顯著減少軸性運(yùn)動(dòng)癥狀，增加開(kāi)啟時(shí)間，減少“關(guān)”期時(shí)間，減少異動(dòng)癥時(shí)間；治療效果持久，優(yōu)于持續(xù)的藥物調(diào)整治療方案，更能顯著改善日常生活質(zhì)量；但對(duì)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)及異動(dòng)癥以外的PD 其他并發(fā)癥收效甚微。法國(guó)和德國(guó)研究人員合作開(kāi)展的一項(xiàng)為期2 年的隨機(jī)研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)雙側(cè)丘腦底核神經(jīng)刺激聯(lián)合藥物治療的患者，其生活質(zhì)量（主要終點(diǎn)）以及運(yùn)動(dòng)功能的改善明顯優(yōu)于單獨(dú)藥物治療。該研究的結(jié)論是，雙側(cè)DBS 能夠改善年齡在60 歲以下伴有早期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的PD 患者的運(yùn)動(dòng)癥狀以及生活質(zhì)量，但PD 的其他癥狀可能繼續(xù)加重，并可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，其療效有待進(jìn)一步證實(shí)。

　　三、細(xì)胞移植和基因治療

　　基因治療是正在探索中的一種較有前景的新療法，用病毒載體進(jìn)行基因轉(zhuǎn)移，從而在腦的特定區(qū)域通過(guò)特異性蛋白質(zhì)表達(dá)來(lái)治療疾病。PD 的腦中病變部位范圍小，具有易于局部移植治療的特點(diǎn)，轉(zhuǎn)基因技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)體內(nèi)治療藥物的長(zhǎng)期穩(wěn)定表達(dá)，目前向黑質(zhì)紋狀體導(dǎo)入治療基因治療PD 已取得巨大進(jìn)展。ProSavin 是一種旨在恢復(fù)晚期PD 患者局灶性和持續(xù)性多巴胺產(chǎn)生的基于慢病毒載體的基因療法。英國(guó)和法國(guó)共同進(jìn)行的一項(xiàng)1/2 期開(kāi)放標(biāo)簽的為期12 個(gè)月隨訪結(jié)果證明，ProSavin 基因治療可改善進(jìn)展期PD 患者的運(yùn)動(dòng)障礙，安全、并且耐受良好。對(duì)PD 患者使用細(xì)胞替代治療策略隨著干細(xì)胞技術(shù)的進(jìn)展再次成為了熱點(diǎn)。近期英國(guó)Zinovia 等報(bào)道了2 例PD 患者行胚胎細(xì)胞移植后的長(zhǎng)期臨床結(jié)局。結(jié)果顯示，2 例患者在長(zhǎng)達(dá)18 年無(wú)藥物治療后運(yùn)動(dòng)功能仍能維持良好。提示細(xì)胞移植療法具有一定臨床使用潛力，但目前使用多巴胺能細(xì)胞替代治療依然面臨著重要的臨床評(píng)估。

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