帕金森病非運動癥狀的識別與處理

    一、非運動癥狀容易被忽視

    先前調查顯示，有近50﹪的神經科醫生在日常門診工作中未能及時識別PD患者存在的焦慮、抑郁、疲勞和睡眠障礙等非運動癥狀；肢體疼痛、嗅覺減退、焦慮抑郁等非運動癥狀與PD的相關性，也容易被患者忽視，從而導致就診延遲、耽誤治療；中晚期PD患者可能出現的癡呆、視幻覺和沖動控制障礙等非運動癥狀，也不易被家屬及照料者所覺察，一定程度上造成患者生活質量下降、殘疾及壽命縮短。

    2006年，Chaudhuri等率領PD非運動癥狀工作組（PDNMG）設計并確認的PD患者非運動癥狀問卷調查及非運動癥狀評定量表，為非運動癥狀的總體篩查和定量評價提供了有效的手段。PDNMG推薦，在患者的首次就診中就應加以篩查，治療的重點是那些對患者及照料者帶來嚴重影響的非運動癥狀。自此以后，從復視到譫妄，一系列不易覺察的非運動癥狀逐漸浮出水面。高達98﹪的PD患者存在1項以上非運動癥狀，常見的有：疲勞、焦慮、腿部疼痛、失眠、尿急及夜尿增多。其他一些量表如PD結局量表及新版的統一PD評定量表中也有專門對某些特異性非運動癥狀的評價項目，在臨床實踐及科研工作中也可采用。

    二、關注運動前期非運動癥狀，及早識別高危人群

    ⒈運動前期非運動癥狀的病理學依據：傳統觀點認為，PD起源于黑質致密部多巴胺能神經元的變性。2003年Braak等按照腦內路易小體出現的先后順序將PD病理進展過程分為6期。1期：累及嗅球及前嗅核、舌咽/迷走神經背側運動核及可能的胃腸道神經叢；2期：伴有延髓及腦橋被蓋部受累，涉及中縫核、巨細胞網狀核及籃斑-籃斑下區復合體。而典型的運動癥狀卻出現在3期和4期，提示嗅覺減退、焦慮抑郁、睡眠障礙及自主神經功能紊亂等非運動癥狀可出現在PD的運動前期。

    ⒉運動前期非運動癥狀的流行病學依據：基于人群的檀香山-亞洲老齡化研究（Honolulu-Asia Aging Study）結果提示嗅覺減退、便秘、反應時間延長、白天過度嗜睡及執行功能受損能預測將來發生PD的可能性；一些隊列研究及橫斷面觀察研究也提示焦慮、抑郁及快速眼球運動睡眠行為障礙（RBD）也可能是PD運動前期的標志物。考慮到單個非運動癥狀在老年人中也較普遍，聯合多種指標有助于提高預測PD發生的特異性。無論是針對社區人群的PARS研究（北美）、PRIPS研究及TREND研究（歐洲），還是針對有LRRK2基因突變但尚無運動癥狀個體的ASAP研究（歐洲），將嗅覺減退、抑郁、RBD及便秘等非運動癥狀作為初篩因素，進一步行結構神經影像（經顱超聲）和功能神經影像（多巴胺轉運體顯像）檢查可提高易患人群的識別率及明確診斷，兩者結合不僅有助于簡化社區及門診中老年人中PD高危人群的識別流程，而且還可能為我們評價包括神經保護在內的各種干預方法的臨床療效提供客觀指標。

    三、重視運動期非運動癥狀，改善患者生活質量

    ⒈運動期非運動癥狀的病理生理學基礎：Braak5期和6期，路易小體彌散至邊緣系統和新皮質，一定程度上可解釋中晚期患者中出現的癡呆、視幻覺和譫妄等神經精神癥狀。除了黑質-紋狀體多巴胺系統功能障礙外的一些非多巴胺能（去甲腎上腺素能、5-羥色胺能、膽堿能）系統或核團的功能障礙，是原發性非運動癥狀的生理基礎。一些中晚期患者在“關”期容易出現的焦慮、出汗、思維遲緩、疲勞及靜坐不能等非運動波動癥狀，對多巴胺能藥物治療同樣反應良好，提示其可能與多巴胺能系統對其他非多巴胺能系統（去甲腎上腺素能、5-羥色胺能）的間接調節作用有關；繼發性非運動癥狀常由抗PD相關藥物的不良反應所引起，如沖動控制障礙等。

    ⒉運動期非運動癥狀的處理原則：在PD確診后的診療過程中，抑郁、幻覺及睡眠障礙等非運動癥狀，往往隨疾病的進展而加重，現已成為影響患者生活質量的重要因素。同運動癥狀的治療類似，非運動癥狀的治療以藥物治療為主，同時輔以必要的心理、康復甚至腦深部電刺激治療。其藥物治療原則包括：⑴辯證處理，調整用藥。針對患者出現的非運動癥狀，首先要區分其與運動癥狀的關聯程度及與已有抗PD藥物的關系，如某些患者的精神癥狀在停用相關的抗PD藥物（金剛烷胺、多巴胺受體激動劑、苯海索等）后即可得到緩解，如果停用上述藥物后仍無法緩解則需要予以抗精神病藥物治療。⑵權衡利弊，對癥加減。指的是當適量控制運動癥狀的抗PD藥物誘發或加重非運動癥狀時，如何處理常令臨床醫生進退維谷，此時應于兩者之間找到一個“最大公約數”。比如，有些老年患者在多巴胺受體激動劑吡貝地爾有效控制震顫的同時，存在嚴重的體位性低血壓，若減少劑量或停藥則可導致震顫癥狀加重。此時應最小劑量達到最佳效果，通過增加水鹽攝入量及物理療法解決，必要時予以增加外周血管阻力藥物米多君。⑶早期服藥，改善癥狀。對PD診斷成立之后出現的非運動癥狀，經辯證分析確定需要處理時，相應治療則宜早不宜晚。對于具體某種類型非運動癥狀的藥物選擇，可參見相關的中國PD治療指南。

    四、總結與展望

    作為PD的重要組成部分，原先易被忽視的非運動癥狀在近10年來的臨床與科研工作中備受重視。識別運動前期出現的嗅覺障礙、RBD、便秘、抑郁等非運動癥狀，為高危人群的篩查及疾病的早期診斷提供了重要線索；對PD診斷成立之后可能出現的體位性低血壓、認知障礙和精神癥狀等非運動癥狀的及早識別和處理，將有助于患者生活質量的提高。

    我國對PD患者非運動癥狀的研究起步要晚于西方國家。與之相比，不僅有共同之處，亦有自身的特色。未來研究需致力于：⑴建立有關PD患者中抑郁、睡眠障礙、認知障礙、癡呆等非運動癥狀的臨床資料庫及血液等生物信息庫，探討其發生率、相關危險因素、生物標志物及發生、發展規律；⑵考慮到尸檢研究開展較少的國情，通過臨床神經功能影像及基礎動物實驗研究，將有助于揭示PD非運動癥狀的發病機制；⑶開展多中心隨機對照試驗研究，驗證藥物（特別是中藥制劑）對治療PD患者抑郁、認知障礙等非運動癥狀的有效性及安全性。相信在轉化醫學理念的指引下臨床與基礎研究的不斷交匯，臨床醫生對PD非運動癥狀的認識和處理的日益完善和優化，將有助于我們更全面地認識PD，也必將造福于廣大PD患者。（來源：陳生弟 陳偉 《帕金森病非運動癥狀的識別與處理：從忽視到重視》 中華神經科雜志2012年6月第45卷第6期）