帕金森病相關腦葡萄糖代謝網絡模式

帕金森病的早期診斷和鑒別診斷歷來是神經科臨床工作的難度之一，給早期治療和新藥臨床試驗等造成了很大的困難。近年來，隨著腦門謝網絡模式分析技術的成熟，¹⁸F-氟脫氧葡萄糖（FDG）正電子發射斷層掃描（PET）腦顯像在帕金森病診斷中的價值被重新認識，并逐漸成為帕金森病診斷和鑒別診斷的有力工具，被認為是具有里程碑意義的帕金森病腦功能顯像方法之一。我們就帕金森病腦代謝網絡模式的應用基礎和臨床應用價值等進行綜述。

一、帕金森病特異性生物學標志物的意義

特異性生物學標志物對于帕金森病的重要性在于：（1）當前帕金森病的診斷和治療主要基于對患者的臨床評估和隨訪。英國帕金森病協會腦庫診斷標準是目前國際上應用最廣泛的帕金森病診斷標準，顯著提高了診斷正確率。但是，當該標準要求的典型臨床表現比較明顯時，至少已有50%~70%的黑質致密部神經元死亡，無益于早期診斷和治療。（2）帕金森病的臨床表現與各種原因導致的帕金森綜合癥有諸多相似之處，但治療反應及預后存在巨大差異。尸檢研究發現，生前根據臨床表現診斷帕金森病的準確率僅為76%，尤其在早期，單純臨床表現的鑒別能力非常有限。在癥狀出現的第5年內，約有1/3的患者的初始診斷發生變化。目前最佳的診斷正確率是由運動障礙診療專家通過隨訪患者獲得的，但這無益于早期鑒別診斷，從而錯過了治療決策和預后評估的最佳時期。（3）帕金森病治療方案的優化要求獲得疾病進展的準確信息。尤其隨著近年來對于有可能減緩變性進程的神經保護劑的研究越來深入，研究者對于發現可以客觀反映治療過程中疾病進展情況的標志物的興趣也與日俱增。總之，尋找靈敏而易于客觀測量的生物學標志物用于早期診斷和鑒別診斷、評價疾病進程和治療效果是當前帕金森病臨床和研究領域的主要挑戰之一。PET腦功能顯像因為可以滿足上述要求而成為最具前景的研究領域之一。目前的帕金森病PET顯像主要針對多巴胺能通路，分為突觸前和突觸后顯像兩類。其中，突觸前¹⁸F -多巴顯像和多巴胺轉運體（DAT）顯像已經得到公認，可用于帕金森病的早期診斷。我們的研究表明，在帕金森病運動癥狀出現前，PET顯像即可檢測出基底節DAT的減少，而DAT正常的情況下排除帕金森病的準確率可達97%。但多巴胺能顯像也存在如下局限性：（1）對于帕金森病和多系統萎縮（MSA）及進行性核上性麻痹（PSP）的鑒別能力有限，且在病情和療效檢測方面的應用也不理想；（2）相關示蹤劑的合成技術相對復雜，且多數億¹¹C標記，半衰期短，生成成本高，目前僅限于為數不多的醫學中心使用，不易普及；（3）根據Braak等的帕金森病腦內病理6級分級學說，多巴胺能顯像反應的黑質受累已屬于疾病進程的第3階段，在此同時，隨著相關分析技術的發展與成熟，反應腦部能量代謝的¹⁸F-FDG顯像的應用價值逐漸顯現。¹⁸F-FDG在所有的PET中心都得到廣泛應用，成本相對低廉，香港幾時更易于推廣。

二、基于¹⁸F-FDG PET顯像的腦代謝網絡模式的原理

靜脈狀態下腦部葡萄糖的利用情況可以反映腦局部的突觸活性和生活穩態狀況，后者的異常能以疾病特異性的方式改變跨越全腦的功能連接。但是由于腦功能顯像數據容量過大及不同個體和不同腦區之間代謝活性的巨大差異，腦代謝顯像技術的應用一直受限，知道Moller等發展出尺度子輪廓模型（SSM），一種基于主要成分分析（PCA）的空間協方差分析方法。作為多因素分析技術，SSM-PCA通過對不同腦區間功能的相互作用進行評價，彌補了以往單因素分析直接比較患者和健康對照者成像數據的不足，尤其適用于環路疾病，即于模式化的異常腦功能網絡相關的神經系統疾病的研究。將SSM-PCA技術與¹⁸F-FDG PET腦顯像相結合，就可以提供帕金森病等神經變性病異常功能連接的有用信息，確定其在網絡水平上的差異。隨著基于像素的計算法則的發展，通過在像素水平上客觀定量葡萄糖代謝，上述技術不僅可以在群體中建立和驗證疾病特異性腦代謝網絡模式，還可以在個體中計算模式的表達值。

三、帕金森病相關葡萄糖代謝網絡模式

1. 帕金森病相關腦代謝網絡模式（PDRP）：PDRP是最早被發現的帕金森病相關腦葡萄糖代謝網絡模式，其特點是：蒼白球、丘腦、腦橋和小腦代謝相對升高，而運動前區、輔助運動區和后頂葉代謝相對減低。PDRP表達值在帕金森病組顯著高于對照組，且在1d 至2個月的時間內都具有幾好的可重復性。截至目前，PDRP已在多個獨立的患者群體中得到證實。這些研究分別采用H₂¹⁵O PET、雙光乙酯SPECT和MRI灌注成像等也獲得了PDRP。

多項證據表明，PDRP與帕金森病的運動癥狀密切相關。首先，PDRP表達值與統一帕金森病評估量表（UPDRS）中的運動功能評分具有顯著的線性相關性，而且是與患者的少動-強直癥狀的嚴重度有關，而與震顫無關。再者，PDRP與皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質環路（CSPTC）的改變相吻合。動物研究發展，帕金森病局部突觸活性改變的部位包括雙側蒼白球、丘腦、丘腦腹外側核和腦橋被蓋核，這些證書PDRP網絡中代謝活躍的區域。在接受丘腦底核腦深部電刺激（DBS）治療的帕金森病患者中也證實了這一點。術前¹⁸F-FDG PET在顯像獲得的PDRP表達值與術前丘腦底核的自發放電頻率顯著相關，即PDRP與基底節輸出通路上的重要調節位點的神經元活動有關。因此，CSPTC及相關神經通路被認為是PDRP的解剖及功能基礎。

2. 帕金森病震顫相關腦代謝網絡模式（PDTP）：震顫是帕金森病最重要的運動癥狀之一，是疾病早期最容易導致患者被診斷為帕金森病且在容易造成誤診的臨床癥狀。既然PDRP與震顫無關，那么是否有其他特異性的代謝網絡模式對應于震顫呢？Mure等研究了以震顫為主要表現的帕金森病患在丘腦腹中間核（Vim）DBS治療前后的¹⁸F-FDG PET圖像，發現了一個類似于PDRP的空間協方差模式，即PDTP。其特點是：小腦/齒狀核和初級運動皮質的代謝增高，尾狀核/殼核的代謝相對輕度增高。繼而驗證發現：（1）PDTP具有極好的可重復性；（2）PDTP表達值和震顫的臨床評分具有顯著的相關性，而與少動-強直無關；（3）PDTP在以震顫為主要癥狀的帕金森病患者中的表達高于以少動-強直為主要癥狀者。

震顫的發生被認為與小腦-丘腦-皮質通路的活性異常有關。研究顯示，丘腦 Vim核毀損或高頻刺激都可以導致初級運動皮質和前小腦局部神經活躍性降低。而紋狀體則通過丘腦核團接受小腦的輸出纖維。上述部分的異常同步放電導致局部突觸活動增加和葡萄糖代謝同步增加，因而PDTP網絡中代謝最顯著的部分是初級運動皮質和小腦，二者則通過丘腦Vim核和紋狀體/殼核相互連接。

3. 拍金森病認知相關腦代謝網絡模式（PDCP）：認知損害也常見于帕金森病患者，其中癡呆的患病率可達24%~31%。Huang等研究發現PDCP的特點是：額葉和頂葉相關區域代謝減低，而小腦蚓部和齒狀核代謝相對增加。PDCP的表達值與記憶和執行功能的測驗結果相關性有統計學意義，而與其他認知功能無相關性，與UPDRS運動功能評分也無相關性。這與帕金森病認知損害的主要特點，即執行功能、視空間功能、記憶和語言功能障礙是一致的。通過驗證發現，PDCP表達值可以預測改組患者的記憶功能、視空間功能和知覺運動速度。8周后重復¹⁸F-FDG PET顯像，PDCP表現出極好的可重復性。

關于PDCP的解剖及功能基礎尚無定論。在PDRP、PDTP、PDCP中，小腦、齒狀核代謝均增高，可能是對于傳入到紋狀體的多巴胺能投射減少的代償反應，這與從齒狀核到紋狀體和大腦皮質存在不同的傳出通路是相符合的。

四、帕金森病相關葡萄糖代謝網絡模式的臨床應用價值

1. 早期診斷：Tang等通過對偏側運動癥狀的帕金森病患者進行縱向隨訪發現，無癥狀肢體對側大腦半球的殼核代謝率穩定增加，PDRP值在運動癥狀出現前約2年即表現為異常。這提示異常的功能網絡活動可能是運動前期帕金森病的一個特征，反映了運動癥狀出現前腦代謝功能的失代償，可作為帕金森病早期診斷，甚至是運動前期診斷的有效方法。當然，針對已經起病的帕金森病患者進行研究并得此結論僅僅是一種推測，更佳的研究是入選那些易患帕金森病的高危機人群進行臨床和PDRP的縱向隨訪觀察，并與DAT顯像等進行比較，發現能更早地檢測出帕金森病運動前期基底節功能異常的客觀手段。

2. 病情監測：Huang等對早期帕金森病患者在基線、2年和4年時的臨床和顯像結果進行研究并發現：在網絡節點水平上，隨著病程的發展，丘腦底核、蒼白球內側部、腦橋背側和初級運動皮質等帕金森病運動相關區域的代謝增高，而前額葉和頂葉下部等帕金森病認知相關區域的代謝減低。在網絡水平上，PDRP值在基線時即顯著高于健康對照組，并隨病程進展而逐漸增高；PDCP表達值也隨病程進展而增高，但增速明顯慢于PDRP，且僅在4年隨訪時達到異常水平。PDRP值得增加與紋狀體DAT的減少以及UPDRS運功功能評分的增加顯著相關，而PDCP與后兩者無明顯相關性。Mure等分析了同一組患者的PDTP表達值隨病程進展的變化情況，發現PDTP表達值也隨病程進展而逐漸增高，但增速明顯慢于PDRP。相對于基線水平、PDTP的表達在2年隨訪時幾乎沒有改變，但在4年隨訪時顯著增高。

上述模式的表達隨帕金森病的進展而變化，表明它們可用于帕金森病臨床嚴重度的監測。同時，三者各不相同的進展情況再次表明它們具有不同的病理生理基礎。

3. 療效評價：理想的療效評價標志物應顯示出和治療干預措施一致的變化，尤其在個體水平上，這對于治療方案的優化和臨床試驗的設計、實施與總結至關重要。研究表明，在接受多巴胺能治療、丘腦底核DBS治療、丘腦底核毀損術和基因治療的帕金森病患者中，PDRP表達值均較治療前顯著降低，并與患者臨床運動癥狀的改善顯著相關。我們的研究也證實了這一點。治療后代謝減低的區域出現在PDRP網絡中代謝相對增高的區域，而治療后代謝增高的區域則出現在PDRP網絡中代謝相對減低的區域。丘腦底核DBS和靜脈輸入左旋多巴、丘腦底核DBS和丘腦底核毀損技術對于PDRP表達的調節差異無統計學意義，提示有效的帕金森病癥狀治療可能具有共同的作用機制，而PDRP表達受到抑制是這些治療效果的重要特征。PDRP可以作為帕金森病運動癥狀治療方法的客觀評價手段。

Huang等在接受靜脈輸入左旋多巴和丘腦底核DBS治療的兩組患者中均未發現PDCP表達值的顯著變化，但Mattis等發現左旋多巴治療可以改善患者的詞語學習記憶能力，并與PDCP表達值的同步降低顯著相關。這種治療反應與患者的基線狀態有關：只有基線記憶測驗成績低于正常值1.3倍標準差、PDCP表達值高于正常值1.1倍標準差的患者才會對左旋多巴治療出現上述反應，而那些記憶測驗和PDCP表達均接近正常的患者則沒有明顯的治療反應。可能正是這種個體反應的不同造成了Huang等在群體水平上未獲得陽性結果。對于PDCP的表達進行定量監測可能為改善帕金森病認知癥狀的新藥治療提供客觀價值信息。

Mure等比較了丘腦底核和Vim DBS對于PDRP和PDTP治療的影響，發現丘腦底核DBS可以同時減低兩者的表達，而Vim DBS僅減低PDTP的表達，且后者對PDTP的抑制程度顯著強于前者，再次證明了兩種網絡模式在解剖及功能基礎上的差異。

4. 鑒別診斷：僅靠臨床表現難以鑒別診斷帕金森病和帕金森綜合征，尤其是在疾病早期階段。盡管包括多巴胺能顯像在內的多種方法可能有助于正確診斷，但截至目前，這些方法在個例分析的基礎上進行前瞻性評估的價值有限，而依據疾病特征性腦代謝網絡模式進行鑒別診斷已經成為坑性的方法。

Eckert等對最常見的兩種帕金森綜合癥，即MSA和PSP進行¹⁸F-FDG PET顯像，分別得到了兩者特異性的腦代謝網絡模式，即MSARP和PSPRP。MSARP的特點是雙側殼核和小腦代謝減低；PSPRP的特點是雙側前額葉內側部、額葉眼區、前額葉腹外側部，尾狀核、內側丘腦和上位腦干代謝減低。Tang等在此基礎上發展出了基于¹⁸F-FDG PET顯像的自動化鑒別診斷程序，能夠在個體水平上計算每個患者罹患3種疾病的可能性，從而作出最后診斷。研究顯示，這種方法診斷帕金森病的敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別是84%、97%、98%和82%，而對于MSA（敏感度85%、特異度96%、陽性預測值97%和陰性預測值83%）和PSP（敏感度88%、特異度94%、陽性預測值91%和陰性預測值92%）的診斷效力同樣出色。因此，基于腦代謝網絡模式的鑒別診斷可以成為早期正確治療和確定臨床試驗受試對象的有用工具。

五、總結及展望

綜上所述，我們可以得到如下結論：（1）基于¹⁸F-FDG PET腦顯像獲得的3種帕金森病相關腦代謝網絡模式分別對應帕金森病3種不同的臨床癥狀。這些網絡模式的表達隨病程的進展而變化，并與相應治療的臨床效果相關。（2）基于網絡模式的自動化鑒別診斷程序能夠在個體水平上很好地診斷帕金森病、MSA和PSP，為早期診斷和治療提供了有力工具。（3）網絡模式也為進一步研究帕金森病等神經變性病的發病機制和治療機制等創作了更有利的條件。在上述基礎上，下列問題也值得進一步研究：（1）帕金森病、MSA和PSP以外，其他運動障礙或神經變性病是否也存在相應的腦代謝網絡模式；（2）出于更早期診斷和干預的目的，帕金森病高危人群值得關注。他們是否也存在類似于帕金森病的腦代謝網絡模式，還是存在不同于上述模式的新模式？對于上述問題的研究無疑將進一步擴展和加強特異性腦代謝網絡模式在帕金森病和相關疾病診療中的應用。

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