兒童弱視治療新進展

 

    弱視是指眼部無明顯器質性病變,以功能性因素為主所引起的遠視力≤0.8且不能矯正者。它是常見的兒童眼病,也是影響兒童雙眼視功能發育的最主要原因,最終可導致立體視覺的喪失。Nelson(1984年)等的統計顯示,學齡前兒童及學齡兒童弱視患病率約為1.3%~3%。我國斜視弱視防治組(1985年)對學齡前兒童的普查顯示,兒童弱視患病率為2.8%,我國大約有一千萬弱視兒童,而他們中還有相當一部分并未得到及時有效的治療。因此兒童弱視的治療仍是小兒眼科醫師面臨的挑戰。
     兒童弱視治療的方法很多,但是提高視力,重建雙眼視功能,獲得立體視覺是弱視治療的最終目標。
     物理治療
     物理治療是目前常用的治療方法,主要有遮蓋法+家庭精細作業、壓抑療法、后像療法、紅色濾光膠片法、光柵刺激法。二百七十多年來,傳統遮蓋法仍被視為最常用和最有效的弱視治療方法,通過遮蓋優勢眼、迫使弱視眼注視,以促進視皮層、外側膝狀體(LGN)功能的發育。臨床研究證明物理治療能夠使大部分患兒視力明顯改善,目前為臨床廣泛推崇。但物理治療的療效與患者的依從性密切相關。
     2003年美國兒童眼病研究小組(Pediatric Eye Disease Investigator Group)進行的一項多中心隨機對照研究發現,遮蓋治療的視力改善程度不受年齡和弱視程度的影響,但與遮蓋的依從性密切相關。
     依從性是獲得物理治療最佳療效的關鍵問題。Mintz-Hittner等通過對26例7歲以后開始接受遮蓋治療的弱視兒童的調查發現,如果依從性良好,即使7歲以后開始治療也能取得一定的視力改善。然而,Searle等的一項研究采用自我報告表的方法對151例患兒的105位家長進行調查,并評估了患兒接受眼罩治療的依從性,結果發現僅有54%的家長能遵囑為孩子戴眼罩。同時研究還發現,患兒對療效的自我感覺可以改善依從性;而限制孩子的活動對依從性產生負面影響;因眼罩所引起的行為改變是影響依從性的第一位因素。
     除了視力的提高,還有更重要的衡量弱視治療效果的指標是雙眼視功能的重建。大量的研究證明,如果不能重建雙眼視功能,其療效難以維持。立體視是鞏固弱視治療的重要保證。但令人遺憾的是,一些研究表明在接受傳統物理治療后,弱視患兒在視力恢復正常后,僅有約1/3的患兒獲得近立體視,大約2/3的患兒獲得遠立體視,多數患者出現不同程度的立體盲。
     此外,由于人類視覺發育敏感期從出生開始,2~3歲可塑性最強,稱為關鍵期,6歲以后可塑性明顯減弱,9歲左右敏感期結束,超過視覺發育敏感期弱視療效則顯著降低。因此,長期以來,多數學者認為9歲以后兒童視覺發育敏感期結束后,弱視治愈的希望渺茫,這使得許多年長才發現弱視的患兒留下永久的視覺缺陷。
     由于物理治療依從性的不理想嚴重影響治療效果,且對于9歲以上患者治療效果不滿意,因此,尋求某種藥物以延長或恢復弱視眼的視覺系統敏感期, 挽救年長弱視患者的視力,以及增加患者依從性,一直是國內外眼科專家夢寐以求的愿望。
    藥物治療
     臨床嘗試使用擬多巴胺藥治療兒童弱視,獲得了一些進展。1974年Kasamatsu等給處于視覺敏感期的小貓的腦室內注入神經毒素6-羥基多巴胺(6-OHDA),以排空神經軸突末梢內的兒茶酚胺,同時縫合右眼。結果發現右眼并未對小貓視皮層神經元的雙眼性起修飾作用。所有注射6-OHDA的動物視皮層17區的雙眼細胞明顯多于未用藥組,而將6-OHDA注入超過視覺系統敏感期的貓,并未出現類似現象。如果在成年貓的視皮層局部灌注去甲腎上腺素或其他兒茶酚胺類藥物,并遮蓋一眼,仍能引發出被遮蓋區域內眼優勢現象的改變,該處的視皮層似仍屬于視覺敏感期,多巴胺對保持敏感期視皮層可塑性起了重要作用。
     國內李元元等用左旋多巴對貓斜視性弱視模型灌胃給藥12 周的試驗發現,用藥前對照眼與試驗眼的峰潛時差為26.58 ms(t=5.01,P<0.001),P100波幅值差0.92 μV(t=3.63 , P<0.01);用藥末對照眼與試驗眼P100峰時差為19.92 ms(t=3.66,P<0.01);P100波幅值差0.98 μV(t=2.26,P<0.05)。結果顯示,左旋多巴能在一定程度上縮短貓斜視性弱視眼的P100波峰潛時、提高P100波幅值,表明其能在一定程度上改善貓弱視眼的傳導和感覺功能。
     宋坤英等進一步研究顯示,左旋多巴對剝奪性弱視貓視皮質神經細胞形態和超微結構有明顯影響。和模型組相比,服藥組弱視貓視皮質中早期類凋亡神經細胞明顯較少,神經細胞的形態接近正常,表明左旋多巴具有激活和重塑神經細胞的作用。該研究證實左旋多巴是一種重要的神經系統遞質類藥物,可直接參與視覺系統發育,也可以介導調節某些受體的活性,使發生早期類凋亡的視皮質神經元得到恢復或重塑,從而影響視皮質的長期強化或延長視覺系統的敏感性。
     另外,早在1990年,Gottlob等已經證明左旋多巴使帕金森病患者的視網膜電圖(ERG)、視覺誘發電位(VEP)及對比敏感度改善,縮小固視暗點。
     左旋多巴薄衣片(思利巴,擬多巴胺藥)正是基于這一機理, 從補充多巴胺為主要成分的視覺神經遞質入手,通過提高多巴胺的顱內濃度,激活休眠狀態的視通道細胞及其神經纖維功能, 改善弱視眼視路信息傳導的狀態,從而改善弱視眼視覺敏銳度及其他視功能。
     浙江斜弱視協作組在1993年對99例弱視兒童采用思利巴口服治療,結果顯示思利巴能明顯改善輕、中度弱視的視功能,對部分重度弱視也有一定的效果,總的有效率為80.5%,與對照組相比差異非常顯著。
     多項臨床研究證實思利巴能明顯減輕弱視的擁擠現象,配合物理治療,起效時間短,功能改善維持時間與單用物理治療相比隨著服藥周期的延長相應增加,對健眼視力無影響。此外,接受思利巴聯合治療的患兒治療依從性和治愈率顯著增加,治療周期明顯縮短,能夠延長大齡兒童弱視治療的敏感期。
     患兒對思利巴的治療有良好的耐受性,常見不良反應為惡心、嘔吐,一般為短暫、溫和至中等程度。據國外Lawrence研究報道(1998年),左旋多巴治療弱視試驗中,患者出現的不適癥狀在治療前、治療過程和隨訪中的出現程度、數量均無明顯差異。Keyhani等報道左旋多巴治療7周對患兒生理、生化等指標均無異常影響,患兒心率、血壓等生命體征未見異常變化。我院自1997年以來運用思利巴藥物治療弱視至今已有10多年,病例已達一千多例,至今為止未發現嚴重不良反應,對思利巴的安全和耐受性都已有較為深入的了解,認為思利巴是安全的藥物而廣泛應用于臨床治療。
     與單純物理治療相比,單純藥物治療長期療效并不理想,我們通過不斷的研究和探索創立了一種新的治療方法:藥物和物理聯合治療弱視。多項研究已證明只有聯合治療才能實現弱視治療的最終目標。
    聯合治療
     聯合治療是在應用藥物治療的同時輔以物理治療,其優勢在于:第一,通過縮短起效時間、治療周期而增加與療效密切相關的治療依從性,提高治療成功率;第二,由于擬多巴胺藥物能夠顯著增加大齡患兒對物理治療的敏感度,能夠使超過最佳物理治療年齡的兒童獲得有效的治療機會和更好的療效;第三,擬多巴胺藥物能夠縮小雙眼間差距,使患者盡早恢復立體視覺。
     Gorrlob等進行的雙盲法交叉對照試驗(n=20)研究發現,左旋多巴聯合部分遮蓋治療1周后,與安慰劑組相比,給藥組視力明顯提高。研究還發現采用聯合治療提高視力的起效時間很快(在服藥后1周),故左旋多巴能解決以往傳統治療起效時間長,依從性不佳的問題。
     國內劉紅等在弱視兒童中應用思利巴聯合物理治療,結果顯示,治療第3個月思利巴組13例患兒立體視有改善,占63.2%;治療第6個月思利巴組14例立體視有改善,占73.7%,而對照組有9例,占47.4%,兩組之間差異有顯著性。
     美國小兒眼科與斜視協會在1998年對左旋多巴聯合遮蓋治療進行的研究發現,遮蓋組和非遮蓋組兩組弱視眼視力均有提高,優勢眼視力沒有變化。但遮蓋組弱視眼視力提高明顯優于非遮蓋組,療效有顯著統計學差異。研究表明,藥物聯合物理治療更顯著提高弱視治療的療效。
     西南醫院(2006年)通過對120例不同年齡組(3~14歲)弱視患兒戴鏡+遮蓋+多色光閃爍同時服用左旋多巴治療1~3個月,并隨訪1~5年后發現,采用單純物理治療對9~14歲兒童大多無效,合用左旋多巴組大多有效;在13~14歲年齡組,患兒單純物理治療有效率為0的情況下,聯合治療組有效率仍然高達90%以上。由此,可以看出左旋多巴在治療大齡弱視兒童中起到了主要作用。藥物聯合物理治療給大齡弱視患兒找到了一種切實有效的治療方法。
    總結
     藥物與物理療法聯合治療是治療兒童弱視的一種新方法,通過聯合治療的手段能快速提高患兒視力,改善治療的依從性,提高治愈率,使療效更穩定,而且也為大齡弱視患兒提供了有效的治療途徑。關于聯合治療的療程需多長才能建立雙眼視功能的最高形式——立體視的建立還有待于進一步臨床研究探討。
     兒童弱視治療的方法很多,但是提高視力,重建雙眼視功能,獲得立體視覺是弱視治療的最終目標。
     我們通過不斷的研究和探索創立了一種新的治療方法:藥物和物理聯合治療弱視。多項研究已證明只有聯合治療才能實現弱視治療的最終目標。