他克莫司的全球應用

FK506又名他克莫司(Tacrolimus)，是由日本藤澤制藥公司于1982年提取的一種真菌代謝產物。本品對T細胞具有選擇性的抑制作用，主要是通過抑制TH細胞釋放IL-2、IL-3、IFN-γ，以及抑制IL-2R的表達而發揮其強大的免疫抑制作用。適用于防治器官移植后的排斥反應，其臨床療效是CsA的100倍。與CsA相比，該藥品有如下特點：首先該藥的免疫抑制作用無論在體外還是在體內試驗都是環孢素的數十倍到數百倍。另外對已發生排異反應的抑制作用也比環孢素好。以環孢素為基礎的免疫抑制方案中，不可逆的慢性排斥反應問題依然如舊，增加劑量雖然有進一步效果，但是會帶來更嚴重的不良反應。而Tacrolimus能減少肝腎移植受體的急、慢性排斥反應。用本品的患者，細菌和病毒感染率也較環孢素治療者低，尤其是該藥品有較強的親肝性，對肝移植的功效高100倍，因而大大降低了臨床使用劑量，可降低原治療費用1/3～1/2(因使用該藥品的患者可在術后2周出院而使用環孢素者則要4周)，同時不良反應也明顯降低，它具有低死亡率、高移植存活率及對類甾醇的相對非依賴性等優點。

Tacrolimus吸收較快，有個體差異，生物利用度達21%。不受膽汁影響，與進食有關，因含脂肪食物可降低該藥的吸收速度和數量。大部分(75%～80%)的藥物連結在紅細胞上,導致普樂可復的全血藥物濃度較血漿藥物濃度為高。兩者不相關，故該藥品以全血血藥濃度為依據，若能保持在25ng/ml以下,大部分患者(包括兒童和成人)皆能成功地控制病情。該藥品血漿蛋白結合率＞98%。它主要是和白蛋白、α1-酸糖蛋白結合。該藥品大部分在肝臟中通過細胞色素P450-3A酶系統進行脫甲基作用或羥化作用而代謝，t1/2在肝移植患者為11.7h，腎移植患者為15.6h，小于1%以原型藥物從膽汁、尿液及糞中排出。

Tacrolimus首劑一般在0.1mg/kg/d～0.2mg/kg/d，并需根據臨床癥狀及Tacrolimus血濃度進行調整。一般在用藥三個月內，血藥濃度維持在10ng～15ng/ml，三個月以后維持在5ng～10ng/ml，具體應由主治醫生決定調整。

據Merrill Lynch的分析家最近公布的《世界醫藥工業報告》的分析，隨著2001年開始許多藥品專利到期(價值160億美元的收入)，到2003年，價值440億美元的藥品收入將面臨著通用名藥品的競爭。美國 Decision Resources公司對2009年7大藥品市場(美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本)的發展作了預測，特應性皮炎(Atopic Dermatitis, 簡稱AD)患者將從1999年的1840萬例增至2009年的約2200萬例，據統計我國有超過230萬青少年受到此病的困擾。目前，國內AD的治療還主要以激素用藥即外用類固醇軟膏及抗組織胺口服藥為主，而這類藥物長期使用可能產生皮膚萎縮、微血管擴張、腎上腺抑制、新陳代謝異常、續發性感染及免疫力下降等后遺癥，在美國、加拿大、德國、日本等國治療AD已使用非類固醇局部免疫抑制劑他克莫司軟膏。1999年處方藥的銷售額約為5.64億美元，到2009年外用免疫調節劑可能是唯一對市場有明顯影響的重要藥物類別，到那時其市場規模將達12億美元。藤澤公司的免疫抑制劑普樂可復(Prograf)取得國際性成功，現已在美國、加拿大、德國、日本等幾個主要市場上市，預測全球最高銷售額將達到9億美元。國內2002年4月上海市藥品零售市場銷售金額統計，藤澤公司的普樂可復(Prograf)排名前100位。

Tacrolimus至1989年試用于臨床以來，取得了良好的評價，上市劑型有膠囊劑、注射劑等。現已作為預防、治療排斥反應以及自身免疫性肝炎的一線藥物。日本藤澤制藥公司目前已獲FK506制劑的進口許可，但由于其價格昂貴，大多數患者經濟上無法承受，使其應用受限。開發本國產品，必然可降低成本，為廣大器官移植患者帶來生活的希望。

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