雙相障礙

　　對許多抑郁癥患者進行評估,都發現了雙相特性,抑郁癥患者中有1/5的人還有明顯的輕躁狂或躁狂表現.多數病人在抑郁表現起病后5年內由單相變成雙相障礙.變換的指征包括抑郁起病時間早(<25歲),產后抑郁,抑郁頻繁發作,軀體治療(例如,抗抑郁藥物,光照治療,睡眠剝奪治療,電休克治療)后心境迅速好轉以及連續三代的心境障礙家族史.

　　在發作間隙,雙相障礙患者情緒消沉,有時活動亢進;發育和社會功能的損害比單相障礙更為多見.雙相障礙與單相障礙相比,發作時間較短(3~6個月),起病早,發病更為突然,周期(兩次發作的間隔時間)也要短些.雙相障礙的快速循環形式其發病周期尤為顯著(每年常有4次以上的發作).

　　雙相Ⅰ型的患者交替出現完全躁狂和嚴重抑郁.常以抑郁形式起病,在病程中至少有一個以上的躁狂或興奮階段.抑郁期既可緊鄰躁狂期前后,也可與躁狂期相隔數月或數年.

　　雙相Ⅱ型障礙中,抑郁和輕躁狂(相對輕度,非精神病性的時期一般在1周以下)交替發作.在輕躁狂期,患者心境明亮,睡眠需要減退,精神運動性活動超過患者的通常水平.轉換常受晝夜節律因素的影響(如睡時抑郁,清晨醒來時呈現輕躁狂狀態).嗜睡和進食過度是典型表現,可季節性復發(例如,秋季或冬季);在抑郁階段可出現失眠及食欲不佳.輕躁狂對部分患者而言有適應性,因為患者會感到精力充沛,自信,社會功能超常發揮.許多患者往往在抑郁發作的末期感到情緒高漲,但除非醫生特意詢問,患者不會主動告知心境的這種變化.運用詢問技巧,可以在問答中發現很多病征,如揮霍無度,沖動性濫交以及濫用興奮劑.患者親屬更有可能提供這些信息.

　　嚴重抑郁發作且有雙相障礙家族史(俗稱雙相Ⅲ型)的患者常表現出輕微的輕躁狂傾向;這種特質稱作情感增盛(hyperthymic)(亦即緊迫,野心勃勃,追逐名利).

　　癥狀和體征

　　除精神運動遲滯,嗜睡以及個別病例出現典型木僵以外,雙相障礙抑郁期的癥狀和單相抑郁(見上文)相似.

　　躁狂性精神病的典型心境是情緒高漲,但易激惹,敵意以及脾氣暴戾也并不鮮見.躁狂患者一般都興高采烈,浮夸奢華,服飾艷麗;采取居高臨下的態度,語速快,語言滔滔不絕.他們相信自己處在最佳的精神狀態.由于缺乏自知,精力過分充沛,患者可處于危險,沖動的精神病性狀態.人際摩擦會繼發偏執妄想,認為自己受到不公正對待或被迫害.

　　精神運動功能的加速,使病人體會到思維像在賽跑,醫生則可觀察到患者的意念飄忽,如果很嚴重的話,很難與精神分裂癥的思維散漫相區別.患者的注意很易隨境轉移,常會從一個主題轉移到另一個主題.思維和活動的境界都很開闊,進而發展為妄想性夸大(亦即,盲目相信自己擁有巨大的財富和權力,有重大發明,有特殊才能,或者臨時編造一種顯赫的身份).有些患者相信自己正得到外界的幫助.幻聽和幻視也有發生.睡眠需要常明顯減少.躁狂患者不知疲倦,活動過度,行為輕率不顧風險.病情達到極端時,患者的精神運動行為如此瘋狂,以致在情緒和行為之間沒有可以理解的聯系;這種無意義的激越狀態被稱作譫妄性躁狂,和抑郁性木僵成為兩個極端.在當今的精神科實踐中譫妄性木僵已很少見到,因患者可死于體力衰竭,所以譫妄性木僵成為醫學上的急診.

　　混合狀態兼有抑郁和躁狂(或輕躁狂)癥狀,以此區別于單相障礙.最典型的例子包括：在躁狂癥的高峰期暫時轉為哭泣,或在抑郁階段發生思維賽跑現象.雙相障礙患者中至少有1/3的人,其全部病情發作,或發作中一部分時間,呈現這種混合狀態.普遍表現為情緒激動,煩躁不安,哭泣,嚴重失眠,思維加速,夸大,精神運動性激越,自殺意念,迫害妄想,幻聽,猶豫不決和意識模糊.這些表現又稱焦慮性躁狂(dysphoric　mania),亦即以抑郁癥狀為主導的躁狂癥.女性和有抑郁氣質的人常易罹患焦慮躁狂.濫用酒精或鎮靜催眠藥物可引起或加劇這種混合狀態.

　　精神疾病診斷和統計手冊,第4版對抑郁混合狀態并未有具體描述,該狀態的表現主要為遲發性的嚴重抑郁發作中兼有輕躁狂或情感增盛特征.因抗抑郁藥會引起持續數月的亞急性,易激惹的抑郁狀態,所以會使病情惡化.臨床表現包括激惹,遲滯背景下的語言壓力,極度疲乏,自咎思想,漂移性焦慮,驚恐發作,頑固性失眠,性欲上升,真實抑郁痛苦的做作表現,極端者甚至有強迫性的自殺意念和沖動.處于抑郁混合狀態的患者以及焦慮性躁狂癥患者自殺的可能很大,對此有必要進行專門的臨床管理.

　　雙相障礙患者中心血管疾病的死亡率有一定增長;鋰劑或三環類抗抑郁藥引起的心臟毒性對此不能作出解釋,因為患者的一親等血親雖無明顯情感障礙發作,但他們死于心血管疾病的比率也有上升.這種上升也許源于并發的高血壓,糖尿病以及冠狀動脈疾患,雙相障礙患者中普遍的尼古丁和酒精依賴則加劇了這些疾病.

　　治療

　　急性治療　傳統的欣快型躁狂常以急診病例出現,需要住院治療.對未伴有其他疾病的欣快型躁狂,鋰劑療效最佳.在進行初步的實驗室檢查(血常規,尿常規,測定甲狀腺素,TSH,血清電解質,肌酐和尿素氮)后,可每日口服碳酸鋰300mg,每天2~3次,在7~10天內逐漸增量,直至血濃度達到0.8~1.2mEq/L為止.急性期躁狂病人對鋰劑耐受性高而且在開始的10天里會排出鈉離子而保留鋰.建議規定飲食.青年人由于腎小球濾過功能良好,需要較高的鋰鹽劑量才可達到相當的血濃度;年紀較大的則相反.因為鋰劑需要4~10天潛伏期之后才發揮作用,有時需要在開始時合并每日口服或肌注氟哌啶醇5~10mg(必要時可達30mg/d)或其他抗精神病藥;按需給藥直到躁狂狀態得到控制.對于精神病性,極度興奮的病例,進食和飲水都有問題,還是先給予1周的抗精神病藥肌注和支持性治療,然后再用鋰劑.在急性期治療的早期階段,肌注或口服勞拉西泮或氯硝西泮2~4mg,每日3次,可以提高抗精神病藥的療效,因此可減少抗精神病藥的劑量.

　　鋰是自然界的一種堿性金屬.它對雙相障礙的治療機制包括：通過激活膜磷酸肌醇信號系統降低神經元鈣離子通道活性;神經元細胞膜的超極化;突觸前去甲腎上腺素去胺作用增加,釋放減少;阻滯β腎上腺素受體刺激的腎上腺素環化酶;減低多巴胺更新;增加色氨酸攝入,繼而穩定5-HT突觸的活性;抑制前列腺素E1 合成;減慢生物節律.雖然鋰可以使雙相障礙的情緒波動趨于穩定,但它對正常情緒沒有影響.它似乎還有抗攻擊作用,但對沒有雙相障礙的患者是否有這種作用,就很難說了.鋰沒有直接的鎮靜作用,而且一般不會引起認知損害;如果有認知缺損的話,必須排除鋰誘發的甲狀腺功能減退.

　　鋰劑對2/3未伴發其他疾病的雙相障礙患者有效.良好反應的指征包括：原發性心境障礙有欣快躁狂表現者,年發作次數<2次者,既往及家族中鋰劑治療有效者.對于混合狀態,雙相障礙的快速循環形式,病態焦慮,物質濫用或神經疾病的患者,療效不那么明顯.

　　常用的鋰是碳酸鹽,它能通過胃腸道迅速完全吸收,在90分鐘內血濃度達到峰值.它不會被生化代謝;95%經腎臟排泄,如果鈉離子負荷高,排泄速度加快.因此,任何引起鈉離子喪失的情況,如使用利尿劑或疾病都有引起蓄積中毒的風險.半衰期為24小時,隨年齡升高而延長.4~6日后達到穩定血濃度,然后才產生抗躁狂作用.在躁狂發作期,病人保鋰排鈉,與維持預防期相比,在急性期治療,口服劑量和血濃度都應達到較高水平.鋰劑的治療指數波幅狹窄,應密切觀察鋰的血濃度水平.

　　鋰劑最常見的輕度急性不良反應包括：小幅震顫,肌纖顫動,惡心,腹瀉,多尿,口渴,煩渴以及體重增加(部分與高熱量飲料有關).這些反應常常是暫時的,輕微減量,分次用藥(如每日3次)或者使用緩釋劑型都可使不良反應消退.一旦確定劑量,應在晚餐后應用全部劑量.這樣用藥可以增加治療依從性,據信血濃度低谷可以保護腎臟.β-阻滯劑,如口服心得安25mg,每日1~2次,可控制失能性震顫.

　　中毒反應開始表現為粗大震顫,深肌腱反射亢進,持續頭痛,嘔吐,意識模糊,可能發展至木僵,抽搐,心率不齊.除了鋰劑過量易致中毒外,老年病人,腎臟肌酐清除下降者和因發熱,嘔吐,腹瀉,應用利尿劑引起鈉離子喪失者,更易發生中毒.除阿司匹林以外的其他非類固醇消炎藥也可引起高鋰血癥.盡管上述情況并非絕對禁用鋰劑,但有必要測定基礎腎功能,密切觀察變化(測定24小時尿量,尿濃度,肌酐清除率),還應經常測定血鋰濃度.可減少鋰劑量,飲食補充鈉.如果懷疑有甲狀腺疾病,還要了解TSH對TRH刺激的反應及其他甲狀腺功能指標.對于心境相對穩定的患者,應每季度測一次血鋰濃度和體重,每半年測一次肌酐和TSH.

　　鋰劑常見的慢性不良反應是粉刺和牛皮癬的加重,甲狀腺功能減退,腎源性尿崩癥(可隨減少劑量或暫停治療而好轉).如有間質性腎病史,則有產生腎小管末端病損的危險.

　　采用非典型的抗精神病藥利培酮(一般口服4~8mg/d)和奧蘭扎平(一般口服5~10mg/d)治療急性躁狂癥的做法日益多見,因為它們導致錐體外系不良反應的風險極小.

　　抗驚厥藥,特別是丙戊酸鈉和卡馬西平,也得到廣泛應用.它們對雙相障礙的確切治療機理尚不明確,但可能與γ-氨基丁酸能機制以及G蛋白信號系統有關.和鋰劑相比,它們的長處主要是腎臟毒性小,治療用量幅度大.丙戊酸鈉(尤其是丙戊酸半鈉)已被核準用于治療急性躁狂癥.和卡馬西平不同,丙戊酸半鈉不會抑制骨髓生長,但可能引起兒童肝臟損害.丙戊酸半鈉可能導致成人體重增加,脫發,震顫.卡馬西平的常見不良反應包括鎮靜,眩暈,共濟失調,復視以及癢疹.卡馬西平可自行分解代謝,因此在治療的第一個月內必須不斷增加劑量,而丙戊酸半鈉則無須增量.

　　卡馬西平(口服可達28mg/kg/d左右)可用于治療雙相障礙伴情感不協調的精神病性癥狀者.美國很多醫生采用丙戊酸半鈉(口服可達每日60mg/kg)作為情感穩定劑,用于急性治療,特別是敵意,易激惹的躁狂癥患者.在治療期內逐步增加劑量可迅速見效.

　　盡管焦慮性躁狂可以抗精神病藥處理,但治療仍選用丙戊酸半鈉(可達口服每日60mg/kg),特別是當患者出現精神病性癥狀時.非典型的抗精神病藥氯氮平對頑固性混合躁狂障礙患者療效很好,但也有引起粒細胞缺乏癥的危險;奧蘭扎平沒有這種風險,可作為替代用藥.對最嚴重的躁狂和混合狀態患者還可采用電休克法治療.

　　對于雙相Ⅱ型患者,任何有效的抗抑郁藥都可能導致急性治療性輕躁狂,但丁氨苯丙酮和帕羅西汀的風險最小.丁氨苯丙酮和帕羅西汀沒有療效的患者,可采用反苯環丙胺治療.發作間隙病情相對穩定的患者和較少復發的患者,可單一應用抗抑郁藥治療.其他大多數雙相Ⅱ型患者,還需應用情感穩定劑.鋰劑對雙相障礙抑郁階段的患者有一定的急性抗抑郁作用,可單獨應用或與其他抗抑郁藥合用,但最好與引起循環發作的可能性最小的抗抑郁藥合用.鋰劑的添加量為600~1200mg/d.抗抑郁藥也可添加丙戊酸半鈉500~1000mg/d.有些患者對復合應用鋰劑與丙戊酸半鈉的反應較好.

　　維持治療　獨立的一次躁狂癥發作,其治療期應持續6個月以上.大多數躁狂發生在雙相障礙的復發過程中.兩次典型的雙相障礙發作間隔<3年時,應用鋰劑維持治療.

　　血濃度應維持在0.3~0.8mEq/L,一般可每日應用2~5粒300mg膠囊.除非抑郁突破非常嚴重,否則不應在預防期應用抗抑郁藥,即便應用,也只能持續4~12周.如隨后產生惡性精神運動加速或混合狀態,口服甲硫噠嗪50~300mg/d,持續1~4周可使患者回復;奧蘭扎平5~10mg/d是一種切實可行的替代用藥.

　　對于不依從治療且難于駕馭的躁狂病人,可采用長效吩噻嗪,如氟奮乃靜癸酸酯每3~4周肌注12.5~25mg.對于雙相障礙伴與情感不協調的精神病性癥狀,超出純情感性障礙的界限者,往往就有必要間隔地應用長效抗精神病藥.

　　抗驚厥藥應用比鋰劑更容易.口服卡馬西平400~2000mg/d(血濃度：6~12mg/L),有治療效果.因有粒細胞缺乏癥的危險,須保持臨床警惕,關注定期全血計數.丙戊酸半鈉400~2000mg/d(血濃度：40~140mg/L)不會引起血液異常,但應定期檢查肝功能.丙戊酸半鈉不大會導致精神遲鈍,因此常作為預防用藥.

　　對雙相障礙抑郁期的患者,部分邊緣性人格障礙患者的嚴重情感爆發,抗驚厥藥拉莫三嗪(口服可達200mg/d)特別有效.起始治療劑量為25mg;5%~10%的患者在早期可出現癢疹,為防止癢疹應逐步增加劑量.出現癢疹后立即停藥可避免罕見而嚴重的Stevens-Johnson綜合征.加巴噴丁(gabapentin)的不良反應很少,可作為治療頑固性病例的添加用藥.

　　快速循環的預防　即使服用鋰劑,抗抑郁藥也可在部分患者(例如,兼有雙相Ⅱ型和躁郁氣質的患者)身上引起快速循環.最佳策略是防患于未然：在抑郁期限制抗抑郁藥的應用.對于確定為快速循環型的患者,醫生須逐步停用一切可能導致循環發作的藥物,包括抗抑郁藥,興奮劑,咖啡因,苯二氮


類和酒精.有時須住院治療.鋰劑(或丙戊酸半鈉)可與丁氨苯丙酮合用.由于邊緣性甲狀腺功能減退也提示快速循環型(特別是女性),添加有激素的情感穩定劑(例如,口服左旋甲狀腺素100~200μg/d)往往對此有效.有時卡馬西平也有一定療效.有些研究者將抗驚厥藥與鋰劑合用,試圖把這兩種藥的劑量控制在常規用量的1/2~2/3.尼莫地平(90mg,每日2次)這種鈣離子通道阻滯劑對于超速循環(亦即每隔幾天循環發作一次)也有療效,但它尚未成為既定治療用藥.

　　為獲得最佳療效,常有必要復合應用情感穩定劑.但最好避免采用卡馬西平-丙戊酸半鈉,丙戊酸半鈉-拉莫三嗪組合,因其存在毒性作用.

　　對季節性雙相或雙相Ⅱ型(秋冬抑郁,春夏輕躁狂)障礙患者而言,影像學治療法是一種相對較新的治療途徑.作為附加治療時,其作用可能發揮得最好.

　　妊娠期注意點　患病婦女如欲生育,必須符合至少2年的維持治療,停用鋰劑后沒有復發的條件.妊娠最初的三個月里停用鋰劑,目的是避免發生嬰兒心臟缺陷,如Ebstein畸形.在此期間還須停用卡馬西平和丙戊酸半鈉,因為它們可能導致神經管缺陷.在妊娠頭三個月內病情嚴重復發者,電休克療法要安全得多.如果有治療的絕對必要,在妊娠的4~9個月期間可以應用情感穩定劑,但在分娩前1~2周必須停用,產后過些天再恢復用藥.

　　心理教育和心理治療　爭取獲得家人的支持對預防嚴重復發很重要.患者以及與患者重要相關的人士往往須參加集體治療,讓他們一起了解雙相障礙的特點,社會后果,情感穩定劑在治療過程中發揮的重要作用.患者,特別是雙相Ⅱ型障礙患者,可能不依從情感穩定劑的治療,因患者抱怨這些藥物治療過度,認為自己不如以前靈活,失去創造性.醫生應向他們解釋創造性減退的情況相對罕見,因為情感穩定劑總體上為患者提供了更多參與人際,學習,職業和藝術活動的機會.醫生必須了解患者的職業特點,彈性掌握用藥劑量,確保病情不會復發.

　　個別心理治療可以幫助病人更好地應對生活中的難題,適應自己新的身份.患者潛意識里知道自己周期性地失控會造成重大損害,但他們抱怨被醫生控制了.有鑒于此,醫生在時機合適時,可考慮滿足患者的部分要求,適度減低情感穩定劑的劑量;復發風險的上升可由患者依從性的增加以及相互信賴的醫患關系得到平衡.如果出現復發征象,例如睡眠要求減少,可應用小劑量抗精神病藥(如甲硫噠嗪50~100mg),持續幾個夜晚.來自配偶和家人的關心有助于緩解人際關系危機.應建議患者避免應用興奮劑和酒精,注意作息制度,識別復發的早期征象.如果患者有胡亂揮霍的傾向,應囑咐將錢財交由可信賴的家人掌管.對于有性欲亢進傾向的患者,應告知性混亂對夫妻關系的影響(離婚)以及感染疾病的危險(特別是艾滋病).

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