藥物與紫外線聯合應用治療銀屑病的現狀

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韓永智，孫建方

（臨床皮膚科雜志2004年33卷第9期：584-585）

【摘要】紫外線照射是治療中度和嚴重銀屑病的有效方法，但由于治療周期長和有可能誘發皮膚腫瘤，使其在臨床的應用受到限制。紫外線與維生素D衍生物和維A酸類藥物的聯合應用，可明顯提高治療銀屑病的療效，并減少彼此的不良反應。對于紫外線與糖皮質激素、甲氨蝶吟和環孢素A的聯合應用，應在權衡其臨床療效和不良反應的前提下，短期內慎重使用。

【關鍵詞】銀屑��；紫外線；藥物

紫外線（UV）照射治療銀屑病已在臨床應用了將近1個世紀，至今仍為治療中度和嚴重銀屑病的主要方法之一。紫外線與藥物聯合應用治療銀屑病的經典方法當屬Ingram、Gockerman、補骨脂素長波紫外線（PUVA）療法，這3種方法至今仍被認為是治療銀屑病的有效方法。但由于這些方法起效較慢，治療的時間較長，影響了患者的依從性，而且有可能誘發皮膚腫瘤，因此，為了提高其臨床療效，人們始終在探索長波紫外線（UVA）和中波紫外線（UVB）與抗銀屑病藥物聯合應用的療效，本文對近年來的相關研究作一簡要綜述。

1 與外用糖皮質激素聯合應用

與外用糖皮質激素聯合應用近年來糖皮質激素與紫外線照射聯合治療銀屑病的臨床研究較少。早期的一項研究對外用氯倍他索聯合UVB治療銀屑病的臨床療效進行了觀察，發現聯合治療可明顯縮短治療的起效時間，但同時也會縮短疾病的緩解期。所以作者認為UVB聯合糖皮質激素外用僅適用于銀屑病的早期治療，以求迅速緩解癥狀。Horwitz等采用雙盲、平行對照研究，也得出了相似的結果，發現改良的Goeckerman療法聯合外用戊酸氫化可的松治療銀屑病的平均緩解期僅為5.9周，而與基質聯合治療的緩解期平均為17.9周。但Petrozzi的研究結果則與之相反，該作者采用患者自身雙側皮損進行對照觀察，結果UVB-糖皮質激素治療組與UVB-基質對照組的緩解期基本相同。為了防止雙側對照觀察時，一側外用藥物經皮吸收后，可能會通過血流分布至對側皮損區，影響實驗結果的準確性，Dover等采用前瞻性隨機、雙盲對照的方法對53例患者進行了分組觀察，其中24例接受UVB與氟輕松外用治療，其余患者采用UVB-基質對照治療。結果表明，UVB與外用糖皮質激素的聯合應用雖然可以縮短起效時間，但要使皮損完全消退，所需的治療次數和UVB劑量在兩組間并無明顯差異；而且聯合治療組的緩解期反而略長于對照組（183 d /116 d）。導致研究結果不同的原因可能與樣本量小，病例入選標準、試驗方法和療效判定等方面存在差異有關，提示紫外線照射聯合糖皮質激素外用需進行大樣本的療效評估，臨床使用應慎重。

2 與外用維生素D衍生物聯合應用

維生素D衍生物聯合紫外線照射治療是近年來治療銀屑病的熱點。Molin等進行了2項隨機臨床觀察，其中1項入選了98例患者，雙側皮損均外用卡泊三醇治療，僅一側皮損接受UVB照射，起始劑量為70%的最小紅斑量（MED），每周3次，共治療8周。結果接受聯合治療的一側皮損迅速改善，療效優于未接受聯合治療的一側；另1項試驗入選了7例患者，雙側皮損接受UVB照射的同時，對其中一側皮損外用卡泊三醇，治療劑量及療程同上。治療結束時兩側皮損均獲顯著改善，差異無顯著性，但聯合治療可以在較短時間內獲得療效。說明與UVB或卡泊三醇單用相比，兩者聯合應用能獲得更好的療效。

Woo等觀察了UVB與卡泊三醇聯合治療銀屑病的療效，并統計了UVB的累積照射劑量。50 例患者被隨機分為兩組，治療組接受卡泊三醇聯合窄波UVB治療，對照組單獨使用窄波UVB照射，窄波UVB 每周照射3次，在前8次治療期間治療組皮損已明顯改善。盡管在治療結束時兩組間的療效差異不明顯，但聯合組的UVB累積照射劑量（16204 mJ/cm²）明顯低于單獨使用窄波UVB 組的照射劑量（21082 mJ/cm²）。Ramsay等外用卡泊三醇霜聯合寬波UVB 照射治療銀屑病，每周2次，也獲得了類似的治療效果，而且，卡泊三醇霜外用可以提高患者對聯合治療的依從性。PUVA與卡泊三醇軟膏或霜劑的聯合應用同樣安全有效，也同樣可以縮短起效時間，減少UVA的照射劑量。上述臨床觀察表明，維生素D衍生物聯合紫外線照射可以提高療效，減少紫外線的累積照射劑量，從而降低發生皮膚腫瘤的危險性。但Lebwohl 等研究發現，UVA、寬波和窄波UVB可使90%以上的骨化三醇（calcitriol）迅速降解，30%的卡泊三醇失活；而骨化三醇、卡泊三醇及其基質可阻止紫外線的穿透（最高達80%以上）。另外，卡泊三醇和骨化三醇的基質也可以阻止紫外線誘導的紅斑。所以在聯合應用時，維生素D衍生物應在紫外線照射以后使用，而不能用于紫外線照射前。

3 與維A酸類藥物聯合應用

紫外線照射聯合維A 酸類藥物口服或外用治療銀屑病也獲得了較理想的療效。近年來許多作者采用臨床雙盲對照研究觀察他扎羅汀聯合紫外線照射治療銀屑病的療效。Ko等采用自身皮損隨機對照，雙側皮損分別外用他扎羅汀或基質，每日1次，共14 d，隨后采用寬波UVB 照射全身皮損，每周3次，連續治療67 d后，遂將他扎羅汀減為每周3次外用，連續治療10周。結果聯合治療的療效較單用UVB治療的療效好，獲效時間短，UVB的累積照射劑量也有明顯減少，未發現有異常光敏現象。Behrens等使用同樣的實驗設計觀察了窄波UVB 和他扎羅汀凝膠聯合治療銀屑病的臨床效果，為期4周的治療結果表明，聯合組的有效率顯著提高，皮損清除的平均時間也明顯縮短。他扎羅汀凝膠（每日1次）聯合PUVA（每周4次）治療3周，獲得了較PUVA-基質治療更明顯的治療效果，銀屑病面積和嚴重度指數（PSA I）改善分別為76% 和58%，而且耐受性較好，不良反應僅為局部有輕微的燒灼感和紅斑陰。Tzaneva等比較了單用PUVA、PUVA聯合他卡西醇（taealeitol）或聯合他扎羅汀的治療效果，結果顯示3種治療方法的緩解期相同，他卡西醇和他扎羅汀均可提高PUVA 治療的有效率，減少UVA的用量。與UVB和PUVA聯合應用，他扎羅汀的化學特性仍可保持穩定。在外用他扎羅汀后立即照射UVB，對UVB的MED并無明顯影響；但外用他扎羅汀每周3次，治療2周后，再使用紫外線照射，則可明顯降低UVB的MED和UVA的速發致黑量。所以，為了減少患者的灼傷和皮膚致黑反應，聯合應用時應減少UVB和UVA的起始量，總照射量可能也應相應減少，而且，推薦在外用他扎羅汀治療2周后，再使用紫外線進行照射。

目前最常用的口服維A 酸類藥物主要是阿維A（acitretin）和阿維A酸（etretinate），后者在臨床應用已數十年，前者是后者的前體，口服后不會長期滯留于脂肪組織中，所以減輕了對妊娠的影響。為了減少不良反應和增加療效，口服維A酸類藥物與紫外線照射聯合用于治療中度及嚴重銀屑病也取得了較理想的效果。與UVB聯合治療時，阿維A常采用較低的劑量，一般為10~25 mg/d，共2周，然后加用UVB照射，連續治療至少4周。通過與外用基質的對照研究，UVB與阿維A的聯合應用可顯著提高療效，減少治療次數和UVB的累積量。由于藥物使用劑量減少，不良反應的發生率也有明顯降低陰。Spuls等采用低劑量阿維A（25 mg/d）口服與窄波UVB（3次/周）聯合治療40例反復發作的銀屑病，療程結束時29例患者皮損獲得了75%以上的改善，只有5例患者的皮損改善＜50%。作者認為兩者的聯合應用可加快皮損改善，減少不良反應， 提高患者的耐受性。與PUVA聯合時，阿維A也應使用較小劑量。若阿維A單獨使用1~2周后加用PUVA治療，UVA的劑量應減少50%左右，但補骨脂素應使用標準劑量。一項隨機雙盲對照的實驗研究顯示，阿維A聯合PUVA治療8周可獲得89%的緩解率， 12周達94%，而基質對照組分別為35%和80%，聯合治療組的UVA累積劑量也明顯降低（57.8 J/cm²和97.2 J/cm²）。Agnew等認為阿維A可以抑制因使用環孢素A、紫外線照射等引起的皮膚鱗狀細胞癌，近期的回顧性分析也證實了口服維A酸類藥物可以降低PUVA誘發皮膚鱗狀細胞癌的危險性，但不能降低皮膚基底細胞癌的發生率。

4 與甲氨蝶呤、環孢素聯合應用

甲氨蝶呤（MTX）和環孢素A（CyA）均是臨床治療中度和嚴重銀屑病的常用藥物，目前臨床上也有人將兩藥分別與紫外線聯合應用治療銀屑病，但對于聯合應用的臨床療效及其不良反應，還缺乏大樣本的臨床對照觀察。

Lebwohl等采用MTX聯合UVB治療了26例患者，使用MTX每周15 mg，連續治療3周后加用UVB每周3次照射，待皮損消退后，MTX逐漸減量，使用UVB維持治療。結果顯示，26例患者使用該方案平均治療7周，既可使皮損消退，又可使UVB的用量減少1/2左右，但大約1/2的患者在皮損消退后2~4個月復發。MTX和PUVA聯合應用治療銀屑病也獲得了較好的治療效果， 但PUVA和MTX聯合應用可能會增加腫瘤（尤其是皮膚鱗狀細胞癌）的發生率。

有作者在短期內聯合應用CyA與紫外線照射治療銀屑病也獲得了理想的效果，但兩者的聯合應用同樣有誘發腫瘤的危險。Sugie等近期的研究表明，CyA能抑制p53的表達，進而抑制p53依賴的DNA修復和凋亡，損傷了機體對UVB引起的DNA損傷的自我修復機制，從而可增加皮膚腫瘤的發生概率。所以，對于MTX、CyA與紫外線聯合應用后的致腫瘤性，有必要進行臨床長期隨訪或大樣本回顧性研究。兩藥如與紫外線照射聯合應用，治療時間不應太長。

為了提高臨床療效和降低不良反應，聯合和序貫療法將是治療銀屑病的可選擇方法。根據現有的臨床資料，在選擇合理的使用時間及劑量的前提下，紫外線照射與維生素D衍生物或維A酸類藥物聯合應用，不失為治療中度和嚴重銀屑病的一種較理想的方案。但對于紫外線與糖皮質激素、CyA和MTX等藥物聯合應用的臨床療效和不良反應，尚需要更多的臨床研究作進一步評價，并應嚴格控制使用的時間和劑量。

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