銀屑病的分子遺傳學(xué)進(jìn)展

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王紅（綜述），劉維達(dá)（審校）

（國外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊1999年第25卷第4期：226-229）

【摘要】近年來銀屑病的遺傳學(xué)，尤其是分子遺傳學(xué)研究受到研究者們的矚目，并取得了一些令人鼓舞的成果。對(duì)銀屑病與組織相容性抗原的相關(guān)性，其它致病相關(guān)基因的研究及遺傳模式等作一簡述，對(duì)其今后的研究方向及意義進(jìn)行展望。

一、銀屑病與遺傳學(xué)

銀屑病是一種在某種程度上由自身免疫系統(tǒng)慢性調(diào)節(jié)障礙導(dǎo)致的炎癥性皮膚過度增生性疾病，在人群中的發(fā)病率約2%。1963年，Lomholt對(duì)Faroer島上的20000名居民做了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)91%的銀屑病患者至少有一個(gè)親屬受累，首次清楚地顯示銀屑病是一種可遺傳的疾病。自此以后很多研究小組對(duì)銀屑病的遺傳學(xué)作了大量的研究。1974年，有人對(duì)患銀屑病的孿生子進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)同卵雙生中銀屑病的同時(shí)發(fā)病率為73%，異卵雙生者同時(shí)患病率為20%，且同時(shí)發(fā)病的孿生子都有著相識(shí)的臨床過程，相似的皮損分布區(qū)及發(fā)病年齡等支持銀屑病的發(fā)病中存在遺傳因素。

對(duì)于銀屑病的遺傳模式各研究小組結(jié)論不一，早在1972年，有研究認(rèn)為其為多因素遺傳模式；1994年一個(gè)研究小組對(duì)5197個(gè)銀屑病家族作了調(diào)查只分析了與先證者一級(jí)親屬有關(guān)的資料且將注意力集中于遺傳模式上，結(jié)果顯示36%的先證者有一或兩個(gè)雙親為銀屑病。當(dāng)父母無一受累，而有一子女受累時(shí)則其他同胞發(fā)病可能性接近25%，這與常染色體隱性遺傳相符；致病基因頻率的計(jì)算結(jié)果為25%。用這種模式可計(jì)算出不同的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率：父母同時(shí)患病，子女的風(fēng)險(xiǎn)為75%；只一個(gè)親代發(fā)病后代風(fēng)險(xiǎn)為15%；父母均非銀屑病但有一個(gè)子女是則其他人患病風(fēng)險(xiǎn)為20%，這種計(jì)算結(jié)果與Lomholt的經(jīng)驗(yàn)性資料是一致的,但與孟德爾常染色體隱性所計(jì)算出的結(jié)果并不一致。盡管多種研究清楚地表明遺傳素質(zhì)是銀屑病發(fā)展所必需，但也表明（尤其是孿生子的調(diào)查）獲得性遺傳易感因子本身并不足以使銀屑病發(fā)病，環(huán)境因素作為一種激發(fā)因子在其發(fā)病與復(fù)發(fā)中起一定作用。目前人們多傾向于認(rèn)為它是一種多基因疾病。因?yàn)閺尼t(yī)學(xué)角度看，它具有一定程度的家族傾向，但不表現(xiàn)出典型的孟德爾遺傳；從遺傳學(xué)角度而言，它是由多個(gè)基因與外源因素共同作用而成，如精神壓力、皮膚外傷、細(xì)菌感染等；也可能是基因的外顯不全或遺傳異質(zhì)性引起。最近，人們將研究重點(diǎn)集中在尋找可能的遺傳性決定因子上。

二、HLA與銀屑病易感性的關(guān)系

對(duì)銀屑病遺傳特性及對(duì)其發(fā)病過程中異常免疫反應(yīng)的認(rèn)識(shí)促使人們?nèi)パ芯?/span>HLA與遺傳的關(guān)系。現(xiàn)已確定了銀屑病與HLA的相關(guān)性，認(rèn)為至少有一個(gè)銀屑病基因位于HLA之內(nèi)或附近。Elder等在同源基因假設(shè)基礎(chǔ)上尋找銀屑病遺傳決定簇，假定在HLA中至少有一個(gè)基因存在。在300例銀屑病患者中用10cM的基因組掃描，確定了HLA與銀屑病有密切的聯(lián)系。它支持銀屑病是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病的假設(shè)。1996年Grahovac小組在尋常型銀屑病中對(duì)HLA-C基因多態(tài)性進(jìn)行了分析，他發(fā)現(xiàn)在發(fā)病年齡小于40歲的患者中Cw6與銀屑病尤其是銀屑病家族史有關(guān)。

早在1991年就有人在日本及猶太人發(fā)現(xiàn)HLA-C分子上的Ala-73在尋常型銀屑病中是一個(gè)有意義的標(biāo)志，Cw4、Cw6、Cw7在銀屑病患者中的頻率顯著升高，多數(shù)情況下Ala-73與這幾種HLA分子有關(guān)，但不清楚Ala-73的作用。Chew等人對(duì)Ala-73是HLA-Cw6與銀屑病相關(guān)性的基礎(chǔ)的假設(shè)作了進(jìn)一步研究。Cw6*0602存在與63%的Ⅰ型銀屑病中，對(duì)照組為24%，P＜0.0003證明Cw6與銀屑病易感性有關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)與Ala-73相關(guān)的證據(jù)，他們認(rèn)為結(jié)果的不同可能是人群差異造成的。1997年Mallon研究小組采用特異序列擴(kuò)增引物的基因分型技術(shù)對(duì)87例互不相關(guān)的斑塊型銀屑病患者的HLA-C位點(diǎn)進(jìn)行分析，不僅證實(shí)了HLA-Cw6*0602是Ⅰ型銀屑病的易感基因而且找到了Ala-73在男性Ⅰ型銀屑病患者中升高的證據(jù)。認(rèn)為HLA-C上的Ala-73的頻率顯著升高說明它也是銀屑病的一個(gè)易感基因，但HLA-Cw6*0602起著主導(dǎo)作用，而且性別與免疫遺傳學(xué)之間的相互作用也可能影響銀屑病的易感性。

Henseler等人將銀屑病分為兩型，Ⅰ型有家族史，發(fā)病年齡早（40歲前發(fā)病，皮損多廣泛），與HLA-Cw6、B13、B57有相關(guān)性；Ⅱ型散發(fā)，發(fā)病晚（60歲左右，皮損局限），只與HLA-Cw2、B27有微弱的聯(lián)系。Marcus等人在此基礎(chǔ)上作了更深入的研究。對(duì)60例Ⅰ型30例Ⅱ型HLA單倍 型銀屑病患者的HLA-Ⅰ進(jìn)行血清學(xué)分析，對(duì)HLA-Ⅱ進(jìn)行基因型分析，用不同民族的供血者作對(duì)照。發(fā)現(xiàn)HLA-Ⅰ與Ⅰ型銀屑病有關(guān)，高加索人中HLA擴(kuò)展單倍型（EH）“Cw6-B57-DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0303”顯著升高，P＜0.001。這種特殊的EH在35%的Ⅰ型銀屑病中出現(xiàn)而對(duì)照組中只有2%，攜此單倍型的個(gè)體患銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)比無EH的個(gè)體高26倍。在EH內(nèi)HLA-Ⅰ（Cw6-B57）與Ⅰ型銀屑病的相關(guān)程度高于HLA-Ⅱ等位基因。對(duì)三代均有發(fā)病的3個(gè)家系分析顯示存在EH-57.1的共分離，暗示此基因型與一個(gè)致家族性銀屑病基因有關(guān)。

在日本群體中有人注意到HLA-A2-B46-DR8-DQ6單倍型與關(guān)節(jié)型銀屑病之間有密切關(guān)系。HLA-A*0207的頻率在關(guān)節(jié)型銀屑病中顯著性升高，而關(guān)節(jié)型銀屑病的感染因子首選鏈球菌，在關(guān)節(jié)型銀屑病患者有M-蛋白的高滴度抗體，機(jī)體發(fā)動(dòng)的針對(duì)自身抗原（與鏈球菌抗原有交叉）的異常免疫反應(yīng)可能在關(guān)節(jié)型銀屑病發(fā)病中起作用，HLA-A*0207也許是控制對(duì)微生物免疫反應(yīng)的一個(gè)基因。

三、其他的銀屑病易感基因的搜尋

盡管HLA-Ⅰ、Ⅱ基因座上的等位基因與銀屑病的聯(lián)系已被發(fā)現(xiàn)，但此聯(lián)系的遺傳機(jī)制仍不清楚。由于銀屑病的外顯率很低（＞10%），甚至在帶有與銀屑病最密切的相關(guān)基因的個(gè)體也很低，所以其它的環(huán)境因素和（或）遺傳因子一定參與了致病過程。與HLA無關(guān)的一個(gè)或多個(gè)基因決定了銀屑病的易感性且只有幾個(gè)（除HLA外）導(dǎo)致銀屑病，其他的可能起調(diào)節(jié)嚴(yán)重程度的作用。近年來微衛(wèi)星標(biāo)志被廣泛應(yīng)用到銀屑病的基因的基因搜尋與定位中。微衛(wèi)星DNA即短的串聯(lián)重復(fù)DNA（STR）具有高度多態(tài)性，在同一物種中不同基因型差異很大，其突變率很低，呈孟德爾共顯性方式遺傳。Tomfohrde等利用多態(tài)性STR對(duì)8個(gè)多發(fā)性銀屑病家系進(jìn)行全基因組掃描連鎖分析，發(fā)現(xiàn)在染色體17q遠(yuǎn)端區(qū)域有一位點(diǎn)D17S784與銀屑病易感性有關(guān)。與其連鎖最突出的家族中此位點(diǎn)最大的兩點(diǎn)的Lod score值為5.33。21個(gè)家族成員有此易感性單倍型，其中21例為銀屑病患者，估計(jì)外顯率為95%（P＜0.0001）。在表現(xiàn)連鎖的家族中未發(fā)現(xiàn)與Cw6的聯(lián)系，在不與其連鎖的4個(gè)家族中Cw6與銀屑病易感性之間具有相關(guān)性。1995年Botta等對(duì)三代均有發(fā)病的10個(gè)意大利家系用3個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記D17S802、D17S784、D17S928進(jìn)行連鎖分析，未發(fā)現(xiàn)染色體17q上有與銀屑病易感性相關(guān)的基因，他認(rèn)為這表明銀屑病有遺傳異質(zhì)性，位于17q的相關(guān)基因只出現(xiàn)在小部分家系中，需要尋找其它的候選基因區(qū)域。這與Nair和Matthews兩個(gè)小組的研究結(jié)果一致，但后者發(fā)現(xiàn)17q遠(yuǎn)端D17S836-D17S784-D17S928形成的基因族比D17S784對(duì)銀屑病的易感更有意義，而后者可能僅是一個(gè)參與基因。1996年Matthews等在銀屑病家系中的染色體4q上找到一個(gè)與銀屑病易感性有關(guān)的基因位點(diǎn)D4S1535。目前此兩種候選基因D17S784、D4S1535已被收入OMIMdatabase(online mendelian Inheritance in Man)，分別稱為PSORS2和PSORS3基因。

最近Barder及其研究人員用102個(gè)雙親子女三連對(duì)法用8個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記在患者的染色體6p21區(qū)尋找連鎖不平衡基因，發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)等位基因D6S273和HLA-C同時(shí)在傳遞中與銀屑病發(fā)生連鎖不平衡。他們推斷在HLA-C的1-2cM區(qū)域的一個(gè)或多個(gè)基因與35%的家族聚集性銀屑病有關(guān)。David認(rèn)為銀屑病發(fā)病受男性性別的影響。他用位于17q、4q、6q上的11個(gè)多態(tài)性微衛(wèi)星標(biāo)記進(jìn)行基因分型發(fā)現(xiàn)有受累父親的先證者多于受累母親的先證者，同時(shí)發(fā)現(xiàn)6p上的D6S291與銀屑病緊密相關(guān)，Lod score為4.63。未找到與17q,4q連鎖的證據(jù)。

有文獻(xiàn)報(bào)道HLA-Cw6與青少年銀屑病發(fā)病有密切關(guān)系，但不清楚是其本身還是與其有緊密連鎖的其它基因在起作用。TNF-α是銀屑病一個(gè)重要致病性中介因子，其基因位于HLA-B和DR之間。Hohler等人對(duì)TNF-α啟動(dòng)子基因多態(tài)性與銀屑病的聯(lián)系作了研究。38%少年發(fā)病的高加索人該啟動(dòng)子的-238位點(diǎn)有一變異（P＜0.0001）正常人中只有2%。其純合子頻率顯著升高 ，說明TNF-238啟動(dòng)子多態(tài)性與銀屑病的發(fā)病有密切關(guān)系，它與HLA-B57有著強(qiáng)的連鎖不平衡，與Cw6的連鎖較弱，由此作用認(rèn)為啟動(dòng)子變異是與少年發(fā)病相關(guān)的單倍型Cw6-B57-TNF238和2-DR7的一部分，它本身或與其有連鎖不平衡的基因致銀屑病發(fā)生。Arias的研究支持上述觀點(diǎn)，在Ⅰ型銀屑病中TNF-238多態(tài)性分布，即TNF-（G，A）基因型存在顯著差異，TNF-G純合子頻率下降，TNF-（G，A）雜合子頻率升高，推斷純合子與銀屑病的低風(fēng)險(xiǎn)率有關(guān)，雜合子與Ⅰ型銀屑病的高風(fēng)險(xiǎn)率有關(guān)。

對(duì)銀屑病易感基因的尋找結(jié)果各研究小組并不十分一致。Nair在12.5cM范圍內(nèi)對(duì)銀屑病患者進(jìn)行全基因組掃描，證實(shí)了與HLA的連鎖，還發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)與銀屑病連鎖的新區(qū)域：染色體16q和20p上距短臂分別為60~83.1cM和7.5~25cM的區(qū)域。前者與最近發(fā)現(xiàn)的Crohn病的易感基因重疊，而銀屑病中伴此病的機(jī)率較對(duì)照組高，說明此區(qū)域可能存在著能影響這兩種疾病的免疫調(diào)節(jié)位點(diǎn)。

盡管已發(fā)現(xiàn)了很多與銀屑病有關(guān)的等位基因位點(diǎn)，但將它們作為致病遺傳因子仍很困難。Tamiya等對(duì)人類MHCⅠ區(qū)進(jìn)行大規(guī)模基因組測序時(shí)找到了262個(gè)在HLA-B1、C1、E附近的微衛(wèi)星標(biāo)記，這將對(duì)HLA-Ⅰ進(jìn)一步的連鎖分析，精確定位相關(guān)基因非常有用。

四、展望

銀屑病是一種多基因遺傳病已被證實(shí)，數(shù)以萬計(jì)的微衛(wèi)星標(biāo)記的發(fā)現(xiàn)及分類系統(tǒng)化，使其在人類進(jìn)化研究、個(gè)體識(shí)別、基因定位、作圖等方面在巨大的應(yīng)用價(jià)值；基因分型也已由傳統(tǒng)的同位素標(biāo)記向快速精確半自動(dòng)熒光標(biāo)記——377熒光自動(dòng)檢測系統(tǒng)過度。這種技術(shù)為進(jìn)一步尋找銀屑病致病候選基因提供了很大幫助，通過各種遺傳學(xué)分析方法人們還可能將已發(fā)現(xiàn)的候選基因區(qū)域再縮小。克隆銀屑病致病相關(guān)基因?qū)⒂兄�于治療，而要克隆它必須將其精確定位于染色體的某一小區(qū)域，利用候選基因法對(duì)其分離并進(jìn)行結(jié)構(gòu)，表達(dá)譜分析以了解該基因的生物學(xué)功能，所以銀屑病基因搜尋與定位應(yīng)是其研究工作的重點(diǎn)。

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