雷帕霉素治療糖尿病合并銀屑病相關性腎病

　　糖尿病合并銀屑病相關性腎病國內外罕見報道。糖尿病的治療，目前采取的是以降糖為主的綜合療法，而銀屑病相關性腎病，因考慮其發病機制為免疫障礙，多采用免疫抑制劑，但一般免疫抑制劑對該類患者副作用較大。我院應用雷帕霉素治療糖尿病合并銀屑病相關性腎病1例，報告如下并文獻復習。

　　目的:報道雷帕霉素治療糖尿病合并銀屑病相關性腎病1例及文獻復習。

　　方法:病例回顧分析。

　　結果:患者銀屑病史8年，糖尿病史5年，腎病綜合征病史2年，腎臟穿刺病理為銀屑病相關性膜性腎病，給予雷帕霉素治療2年，停藥后繼續隨訪10個月，患者24 h尿蛋白從8.27 g降至0.7 g，血清蛋白從16.6 g/L升至42.9 g/L，隨訪期間尿蛋白進一步下降，未出現明顯毒副作用。

　　結論:雷帕霉素可作為糖尿病合并銀屑病相關性腎病治療方法之一。

　　1 臨床資料

　　1.1 病例資料

　　患者，男性，72歲，確診高血壓病13年，銀屑病8年，糖尿病5年，反復雙下肢水腫2年，加重伴大量蛋白尿2月余入院。體格檢查：BP 150/80 mmHg，四肢及腰背可見大量紅色皮疹，部分融合成片(圖1)。雙肺呼吸音粗，右下肺可聞及散在濕性啰音，腹膨隆，無壓痛，移動性濁音(+)，雙下肢中度凹陷性水腫。輔助檢查：血總蛋白45.7 g/L，清蛋白25.6 g/L，尿素氮8.72 mmol/L，三酯甘油2.03 mmol/L，總膽固醇8.46 mmol/L，尿蛋白3+，24 h尿蛋白8.27 g，腎臟病理光鏡下見6個腎小球，臟層上皮細胞腫脹，外周袢僵硬擴張狀，少數系膜區節段增寬，節段囊壁增厚（圖2）。PASM-Masson染色見彌漫上皮側嗜復紅物沉積，少量嗜銀物。腎小管間質病變輕，偶見腎小管擴張，內見大蛋白管型。髓質間質輕度增寬，纖維化。熒光染色IgG++，C3++,C4+,C1q+，彌漫分布，呈致密顆粒狀沉積于血管袢。IgA,IgM及Fibrin陰性。Free Chain染色+，彌漫分布于血管袢，符合腎小球膜性腎病的病理特點（圖3）。診斷腎小球膜型病變(銀屑病相關性)，2型糖尿病，高血壓病（3級，極高危）。

　　1.2 治療與轉歸

　　患者于2006年4月接受雷公藤多甙20 mg Tid治療，同時降糖、降壓等處理。2個月后患者出現肺部感染，痰培養白色念珠菌，于6月份停用雷公藤多甙，7月份開始給予雷帕霉素0.5mg Bid，同時繼續降糖、降壓、利尿、保腎、降脂等處理。8月份門診隨訪時浮腫減輕，遂將雷帕霉素減為0.4 mg Bid治療，11月份因患者銀屑病的皮膚癥狀加重，將雷帕霉素加量至0.5 mg Bid，患者不久再發生肺部感染，給予丁胺卡那靜脈滴注2 d治療后，患者肺部癥狀控制，但浮腫加重，于12份月將雷帕霉素再次加量為0.6 mg Bid治療，患者1周后因肺部感染癥狀加重入院，胸片示左上肺見條索狀陰影，其中可見鈣化灶，考慮陳舊性肺結核，患者使用免疫抑制劑，不能排除肺結核復發可能。治療上將雷帕霉素減少為0.5 mg Bid，同時加用抗結核藥，但患者肺部感染仍然較難控制，于2007年1月將雷帕霉素再次減少為0.4 mg Bid。肺部感染控制后將雷帕霉素加量至0.5 mg Bid。于當年8月和2008年2月將雷帕霉素依次減量為0.3 mg Bid和0.2 mg Bid，持續至2008年7月停用，治療期間未發現雷帕霉素毒副作用。雷帕霉素治療期間24 h尿蛋白、尿肌酐、血生化及血常規變化見表1。雷帕霉素停藥后24 h尿蛋白、尿肌酐及血生化變化見表2。表1 雷帕霉素治療期間的24 h尿蛋白、尿肌酐，血生化及血常規變化，表2 停用雷帕霉素后隨訪期間24 h尿蛋白、尿肌酐、血生化變化（略）

　　2 討論

　　銀屑病是多基因遺傳背景下多環境因素刺激誘導的以T細胞免疫功能紊亂的免疫性疾病，除皮膚損害以外，還可累及眼、肝臟、胃腸道、心血管和腎臟等多個器官。銀屑病相關性腎病發病機制尚不清楚，可能與銀屑病和腎病兩者均有免疫障礙為其共同的發病基礎。文獻報道17例銀屑病相關性腎病，腎損害臨床表現具有多樣性，可有腰痛、血尿、蛋白尿、浮腫，高血壓、腎功能不全等。臨床類型包括腎病綜合征、慢性腎炎、腎功能不全、紫癜腎炎和隱匿性腎炎。腎穿病理表現不一：微小病變1例、輕或中度系膜增生3例、IgA腎病7例、膜性腎病2例、硬化性腎炎4例，伴腎小管間質病變11例等。

　　銀屑病相關性腎病的治療主要使用對銀屑病有效的免疫抑制劑如糖皮質激素、雷公藤多甙、環孢素、FK506等。糖皮質激素一般主要用于紅皮型、關節病型或泛發性膿皰型銀屑病。文獻報道采用甲基強的松龍沖擊、強的松口服及環磷酰胺沖擊治療銀屑病相關性腎病，僅部分患者有效，現臨床上較少應用。

　　最近的研究表明，銀屑病皮損處T細胞亞群失調，環孢素A通過作用于細胞內的鈣調神經磷酸酶影響IL-2的表達和產生，從而抑制T細胞的活化。因此認為環孢素A對所有類型的銀屑病均有效，研究顯示治療4～12周可使銀屑病面積和嚴重度減少60%～70%，小劑量維持治療可使病情長期緩解。但由于其明顯的副作用，加以藥價昂貴，不宜作為常規用藥。目前多推薦用與CsA作用機理相似的FK506，后者藥理活性是CsA的10～100倍，可抑制IL-2和IL-8的產生。歐洲一項雙盲研究顯示使用FK506治療銀屑病可使銀屑病面積嚴重指數減少83%。國內有報道使用FK506治療銀屑病相關性IgA腎病，1個月后尿蛋白明顯下降，血清蛋白上升至正常水平,并且療效穩定。但FK506存在的問題是治療窗窄,亦有一定的腎毒性,因此需要根據血藥濃度調整給藥。

　　本例患者于2006年4月接受雷公藤多甙治療，治療期間發生了肺部感染且較難控制，于當年6月停用。由于合并糖尿病，糖皮質激素、環孢素A和FK506均不適用。雷帕霉素是31元環的大環內酯類抗生素，通過特異性抑制細胞內mTOR而抑制IL-2、IL-4、IL-7、IL-15等細胞因子誘導的T細胞增殖，腎毒性小，無神經毒性。患者于2006年7月接受雷帕霉素0.5mg Bid治療后，以后根據病情調整劑量，至2008年7月停藥，24 h尿蛋白由8.27 g降為0.7 g，血清蛋白由16.6 g/L升為42.9 g/L，停藥后繼續隨訪10個月，尿蛋白始終在0.7 g以下，最少達0.29 g，血清蛋白波動在39.6～44.9 g/L之間，說明小劑量雷帕霉素可用于治療糖尿病合并銀屑病相關性腎病。

　　由于雷帕霉素是選擇性T細胞免疫抑制劑，對B細胞及體液免疫影響不大，因此感染風險明顯減低。雷帕霉素副作用方面主要是高脂血癥，本例患者起病時即有高脂血癥，加用降脂治療后，復查血脂正常后停藥，以后定期隨訪血脂，未見上升趨勢。其他的副作用包括高血糖、肝功能異常、血液學改變如可逆性白細胞減少與血小板減少、貧血等。本例患者在治療期間未見這些毒副作用。總之，我們初步的臨床觀察表明小劑量雷帕霉素可治療糖尿病合并銀屑病相關性腎病，但需擴大病例進一步研究證實。

　　參考來源：《安徽醫學》2010年3月31卷3期；《雷帕霉素治療糖尿病合并銀屑病相關性腎病1例報告及文獻復習》；黃丹丹 吳永貴 齊向明 張培

TAG：銀屑病 雷帕霉素治療糖尿病合并銀屑病相關性腎病