他克莫司軟膏聯合308nm準分子激光治療兒童局限性白癜

[摘要]目的：本研究旨在評價0.03%他克莫司軟膏和308 nm準分子激光治療兒童局限性白癜風的安全性和有效性。同時研究308nm準分子激光聯合外用0.03%他克莫司軟膏對療效的影響。方法：76個患者入組研究，研究采用隨機單盲自身對照試驗共15周。入組患者均具有兩側對稱病變，進行左／右面部、軀干、手足的比較。按患者2至4個靶病變隨機分為兩組：A組患者外用0.03%他克莫司軟膏，每天兩次；B組患者外用0.03%他克莫司軟膏每日兩次，聯合308nm準分子激光治療，每周兩次。研究期間對療效和安全性因素進行評價。結果：76個患者完成了研究，A組91.3%和B組97.4%的皮損觀察到復色。與治療前相比，A組和B組皮損均明顯改善。B組72.3%的皮損獲得4級復色，與A組比較有顯著性差異(P<0．05)。面頸部的復色率(復色75%以上)明顯高于軀干、四肢、手足的復色率(P<0．05) 兩組患者未見明顯的副作用，兩組之間的副作用發生率沒有顯著差異。結論：0.03%的他克莫司軟膏和308 nm準分子激光對于治療兒童局限性白癜風是安全、有效的，且耐受性良好。聯合使用他克莫司軟膏和308nm準分子激光顯著提高療效。

 

白癜風是一種黑色素細胞受損，皮膚上形成白斑的皮膚病，中國發病率約1%~2%。40%的患者首次發病年齡在18歲以前。一個中國兒童白癜風大樣本流行病學研究顯示，3~11歲是本病的好發年齡圈。許多白癜風的治療方法已在文獻中被提及，如外用皮質類固醇激素和紫外線光療，但沒有一個方法是普遍有效的。長期使用強效的皮質類固醇激素造成皮膚萎縮，毛細血管擴張等多種副作用，限制了這些藥物的使用。此外，長期外用皮質類固醇激素是否對兒童有潛在的系統性影響，尤其骨骼的生長和下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制仍缺乏數據。外用皮質類固醇受到發病部位和治療時間的限制，因此亟待探尋兒童白癜風新的治療方法。他克莫司軟膏作為外用的免疫調節劑，用于治療成人和兒童異位性皮炎已超過十年。他克莫司通過抑制鈣調磷酸酶，來抑制T細胞活化，抑制炎性細胞因子的釋放和減少抗原提呈細胞的活性。局部應用他克莫司軟膏全身吸收少，不影響膠原蛋白的合成或皮膚變薄等副作用出現。近年來，外用他克莫司已被證明治療成人白癜風是有效和安全的，但兒童方面的資料少見。另外，308nm準分子激光最初用于治療局限性銀屑病的，近年來也發現能有效治療成人白癜風。有研究證明308 nm準分子激光聯合他克莫司外用安全有效，但對兒童白癜風的療效和安全性資料缺乏。本研究旨研究0.03%他克莫司軟膏治療兒童白癜風長期的療效和安全性，此外確定0.03%他克莫司軟膏外用與308 nm準分子激光聯合治療對療效的影響。

    1.1 臨床資料：本研究入組患者系2008年4月和2010年11月我科門診患者，采用前瞻性隨機對照研究方法，將符合條件的患者，按隨機表法平均分配到以下2組：A組患者給予0.03%他克莫司軟膏(安斯泰來公司)外用；B組患者給予0.03%他克莫司軟膏聯合308 nm準分子激光治療�；颊吒改阜謩e告知可能的結果和副作用，治療前取得知情同意。入選標準包括：2~12歲的白癜風患者，病變面積大于4cm ，不超過體表面積10%，皮損處于穩定期。3月內沒有接受治療，近一月內白癜風皮損沒有明顯消退。排除標準如下：節段型或泛發型白癜風，出現自發復色的表現，對紫外線照射有異常反應，腎功或肝功受損。記錄每個病人年齡、性別、皮膚類型、發病日期、病變部位。

    1.2 治療方法：所有皮損給予0.03%他克莫司軟膏，或聯合308 nm準分子激光治療，療程為15周。達到100%復色則提前退出治療。A組：外用0.03%他克莫司軟膏，每天兩次(間隔12h)。如出現紅斑或病人感到熱和疼痛，每天使用一次他克莫司軟膏，或停用一天，直到副作用消失。B組：308nm準分子激光治療每周兩次，間隔3天。初始激光能量密度設定為低于最小紅斑劑量50mJ/cm²，以50mJ/cm²遞增。如出現短暫紅斑且持續時間少于8h，暫不增加能量。如紅斑持續8h以上或水皰，治療暫停，恢復治療采用上次無不良反應的劑量。激光治療當天不用他克莫司軟膏。

    1.3 療效及副作用評價：首次就診，進行完整的病歷記錄和皮膚檢查。治療前和每5周治療后均拍照。兩個獨立的觀察員在不知道患者分組的情況下，根據患者治療前后的照片，評價患者的復色情況。具體采用分級評價如下：0級，沒有改善；1級，改善＜25％；2級，25%≤ 改善≤ 50%；3級，51%≤ 改善≤ 75%；4級，75%＜改善＜100%。治愈率定義為100%復色患者的比例，有效率定義為達到2級、3級和4級復色的患者比例。治療副作用的發生率由家長報告，每次隨訪時將記錄皮膚的不良反應，包括皮膚灼熱、刺痛或瘙癢。有無紅斑、毛囊炎、皮膚感染、痤瘡、疣、傳染性軟疣、單純皰疹、皰疹性濕疹和帶狀皰疹。每個患者的血液每五周測試一次，如果血液細胞計數持續異常，終止治療。

    1.4 統計分析：5周、10周和15周后組復色率采用秩和檢驗進行分析，卡方檢驗分析病程和病變部位對療效的影響，治療的安全性使用卡方檢驗。統計分析使用SPSS 13.0軟件程序，P＜0.05認為統計學有差異。

    2.1 患者一般情況：76例患者被納入研究，所有患者隨機平均分成2組，均進行了安全性和療效分析�；颊咭话闱闆r如下：男性37名，女性39名；平均年齡為6歲，病程從6個月至8年不等，平均病程3.5年。面頸部皮損34個，軀干皮損33個，四肢皮損30個，手足皮損32個。他克莫司治療組94.7%的患者完成了治療，聯合治療組97.4%的患者完成了治療。3個患者因為缺乏療效或副作用推出研究，其中他克莫司組退出率為5.3%（2/38），聯合治療組為2.6%（1/38），2組患者退出率比較無顯著差異(P=-0.19)。

    2.2 療效評價：研究結束時，2組有效率比較無顯著差異(χ²=32.48，P=0.072)。聯合治療組的痊愈率為50.6%(80/158)，明顯高于他克莫司治療組25.8%(41/159，P<0.01)。達到4級復色的患者，聯合治療顯示較他克莫司單用有明顯優勢(χ² =35.07，P<0.01)。各組之間性別、年齡、皮膚類型、病程和發病部位無統計學差異。單因素方差分析顯示性別、年齡、皮膚類型和病程對療效無顯著影響，但病變部位對治療的影響顯著。面頸部病變的治療反應明顯優于軀干、四肢和手足部位的皮損。聯合治療面頸部、軀干和四肢的療效優于他克莫司組，但手足部的皮損無顯著差異。復色的評分與治療的時間有關，兩組治療5周后4級復色的患者比較無顯著差異，( χ²=3.01，P=0.083，治療10周后(χ² =7.816，P=0.005)和15周(χ²=35．07，P=0.000)，差異非常顯著。

    2.3 安全性評價：最常見的不良反應是燒灼感，發癢或中度至重度的紅斑，但沒有病人因上述不良退出研究�；颊叱霈F不良反應，暫停治療或減少激光的劑量。不良反應很快消失，患者逐漸適應治療。聯合治療組有一例患者出現皰疹性濕疹，2組患者均未出現毛囊炎、皮膚感染、疣、傳染性軟疣、單純皰疹和帶狀皰疹，沒有患者因血細胞計數持續異常從試驗中退出，兩組的不良反應發生率無顯著差異。

    白癜風是一種表皮黑素細胞缺失為特征的獲得性白斑病。白癜風按發病部位不同可分為局部型、泛發型和節段型。按疾病發展速度不同可分為進展其期和穩定期。白癜風嚴重影響患者的生活質量，帶來心理問題，特別是影響到孩子的自尊。白癜風的發病機制尚未完全明了，但自身免疫假說被普遍接受。他克莫司是最新的鈣調磷酸酶抑制劑，被報道有效和安全地治療特應性皮炎和濕疹。他克莫司作用T細胞和肥大細胞，抑制Y細胞活化和產生炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF)等。此外，它阻止肥大細胞釋放炎癥介質。他克莫司還能通過抑制炎癥過程的早期階段，防止UVB誘導的紅斑。本研究經過15周他克莫司外用治療后，有效率達91.3%，結果表明外用0.03%他克莫司是有效的，適用于治療兒童白癜風。

    紫外線能抑制細胞因子的誘導和分泌，刺激毛囊外根鞘不活躍的黑色素細胞增殖和遷移到白癜風皮損，其中NB-UVB是中度至重度白癜風的首選治療。308 nm準分子激光能夠進行靶向光治療，已用于治療局限型白癜風。Pahlajani等比較308 nm準分子激光治療成人和兒童局限性銀屑病的療效和安全性。我們的數據表明308nm準分子激光是一個有效的，耐受性良好的治療方式。聯合治療組痊愈率明顯高于他克莫司組，說明兩種治療有協同作用。治療部位影響治療的效果，上述兩種方法治療面部和軀干皮損效果優良，但手足部皮損的治療效果較差，提示手足部皮損的發病可能有其它機制參與。有研究顯示達到相同治療效果準分子激光的累計劑量明顯低于NB-UVB，能明顯降低紫外線照射的副作用。治療結束和隨訪期間2組均未見明顯副作用，且聯合治療提高療效的同時，未增加副作用的發生率。

    綜上所述，0.03%他克莫司軟膏和308 i''''''''lm準分子激光對于兒童局限性白癜風安全，有效，二者聯合使用能明顯增加治療的效果，且無明顯的不良反應。提示兒童白癜風采用綜合治療受到更好的效果。（參考來源：楊慧蘭,林挺,畢健軍. 他克莫司軟膏聯合308nm準分子激光治療兒童局限性白癜風[J]中國美容醫學2012年9月第21卷第9期(上） P1564-1566）