透皮吸收促進(jìn)劑對甲氧沙林片體外透皮作用的影響

來源：百濟(jì)藥房藥訊作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2011/1/27 5:25:00

    甲氧沙林片為治療白癜風(fēng)的國家基本藥物。臨床上應(yīng)用的片劑、酊劑等傳統(tǒng)劑型在長期使用后，易產(chǎn)生較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，甲氧沙林脂質(zhì)體凝膠劑以其可生物降解，皮膚靶向性強(qiáng)的特點(diǎn)，可減少藥物全身吸收所帶來的不良反應(yīng)，具有較好的皮膚靶向性和緩釋作用，且對實(shí)驗(yàn)性白癜風(fēng)療效明顯優(yōu)于同劑量的8-MOP酊劑及普通凝膠劑。此次試驗(yàn)的目的是考察透皮吸收促進(jìn)劑對甲氧沙林片體外透皮作用的影響。

    皮膚角質(zhì)層是藥物經(jīng)皮吸收的主要屏障和限速部位，但脂質(zhì)體能否順利完全的透過皮膚角質(zhì)層目前仍存有疑問。而透皮促進(jìn)劑能夠增加藥物的經(jīng)皮滲透能力，減少時(shí)滯，提高藥物生物利用度。因此，本文根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果并參考有關(guān)文獻(xiàn)，將氮酮和丙二醇按1:1(質(zhì)量比)的比例混合，研究其對甲氧沙林片經(jīng)皮滲透性的影響，為進(jìn)一步完善甲氧沙林片制劑提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

    通過的方法方法分別制備無透皮促進(jìn)劑的甲氧沙林片及以1%(ω)氮酮和1%(ω)丙二醇為透皮吸收促進(jìn)劑的甲氧沙林片。采用Franz擴(kuò)散池，以離體小鼠皮膚為透皮屏障，用高效液相色譜法測定體外接受液中甲氧沙林(8-MOP)的含量，計(jì)算其累積透皮釋藥量(Q)，并將數(shù)據(jù)進(jìn)行釋放動力學(xué)模型擬合。結(jié)果樣品凝膠體外釋藥符合Higuchi方程，不含透皮吸收促進(jìn)劑的LMOP凝膠:Q=79.65t1/2+27.99;含透皮吸收促進(jìn)劑的LMOP凝膠:Q=117.39t1/2+34.37，顯示后者的滲透作用更好。

    實(shí)驗(yàn)全部選擇雄性昆明小白鼠可便于取皮操作及結(jié)果數(shù)據(jù)的平行。同時(shí),以高效液相色譜法為離體鼠皮建立了可靠的體外測定方法,使其避免了因長時(shí)間浸泡于接受液中,皮膚蛋白質(zhì)的脫落,溶解而造成接受介質(zhì)混濁導(dǎo)致的測定干擾,從而保證了較好的基線分離。體外透皮實(shí)驗(yàn)中水浴設(shè)定的溫度(32±0.5)℃系最接近正常人體表皮的溫度。實(shí)驗(yàn)中PBS的pH值設(shè)定在6.5,一方面是由于該值更接近人體皮膚的pH值,另一方面是由于8-MOP中所含不飽和內(nèi)酯在pH=6.5時(shí)最穩(wěn)定,水解常數(shù)最小。因此,以PBS(pH6.5)為水合介質(zhì)制備脂質(zhì)體可使脂質(zhì)體凝膠中的8-MOP保持在最穩(wěn)定的范圍內(nèi)。同時(shí),以含30%(φ)乙醇的PBS為透析介質(zhì)可增大8-MOP的溶解度,有利于藥物濃度的測定。

    本實(shí)驗(yàn)?zāi)z為骨架控釋制劑。透皮促進(jìn)劑要先從基質(zhì)緩慢擴(kuò)散至皮膚表面,然后與角質(zhì)層發(fā)生作用,其擴(kuò)散速率為影響藥物滲透的重要因素。氮酮分子直接分配介入角質(zhì)層的雙分子脂質(zhì)體中,從而破壞其有序疊集排列,導(dǎo)致結(jié)構(gòu)松散,流度增加,使藥物分子易于轉(zhuǎn)運(yùn),具有較強(qiáng)的透皮促進(jìn)作用。丙二醇作為促滲劑在單獨(dú)應(yīng)用時(shí)促滲作用并不明顯,并且在較高濃度下隨著丙二醇黏度的增加,反而會出現(xiàn)阻滯藥物擴(kuò)散的現(xiàn)象。而丙二醇與氮酮合用則能夠產(chǎn)生協(xié)同透皮吸收作用：一是由于丙二醇在類脂極性基團(tuán)之間的親水區(qū)域分布,使氮酮容易分配進(jìn)入細(xì)胞間部位;此外,丙二醇還可以促進(jìn)藥物通過細(xì)胞內(nèi)途徑轉(zhuǎn)運(yùn),并因此提高氮酮的促進(jìn)作用。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:含1%(AZ+PG)的甲氧沙林片（E）與不含透皮吸收促進(jìn)劑的甲氧沙林片（D）比較,體外透皮時(shí)滯明顯縮短,其連續(xù)穩(wěn)態(tài)釋藥促透作用顯著。