人工合成胸腺肽α1在腫瘤臨床中的應用

 

 

    在過去十來年中,胸腺肽在不同免疫抑制(腫瘤性或感染性疾病)條件下的生物學活性受到了廣泛的關注。胸腺肽可以刺激外周血中許多細胞因子的產生,如轉移抑制因子,集落刺激因子,B細胞生長因子,干擾素α、β,白細胞介素-2(IL-2)等,通常認為,在誘導產生細胞因子過程中,胸腺肽在信號轉導中并不直接發揮作用,而是間接參與。由此認為,胸腺肽特別適合與其他細胞因子聯合使用。胸腺肽α1(Tα1)是氨基端乙酰化的28個氨基酸組成的多肽激素,分子量為3 108道爾頓,最初從小牛胸腺中提取純化而成。胸腺肽α1可誘導T淋巴細胞的分化和增生,增加IL-2的產生和人類淋巴細胞中白細胞介素-2受體(IL-2R)的表達。在受到免疫抑制的帶瘤小鼠中,胸腺肽α1和IFNα、IFNβ聯合使用可提高NK淋巴細胞的活性。��

    Tα1有明顯的免疫刺激作用和直接的抗病毒、抗腫瘤作用,被廣泛應用于治療腫瘤和免疫缺陷性疾病(慢性病毒性肝炎、獲得性免疫缺陷綜合征等)。在放療和化療后應用Tα1可明顯提高機體免疫狀態,降低感染率,改善生活質量。Tα1對于重建免疫缺陷患者的免疫功能,治療乳腺癌、肺癌、肝癌、胃腸道腫瘤、惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤等患者,均有一定的療效。

 

    胸腺肽α1是一較為有效的提高免疫功能的生物反應調節劑,且副反應輕微。目前Tα1在肝細胞肝癌、惡性黑色素瘤和非小細胞性肺癌、慢性肝炎等的治療中應用較多,現綜述如下。��

 

    1 Tα1在肝癌治療中的應用��   　

 

    Rasi等在使用Tα1聯合5-FU、IL-2治療結直腸癌大白鼠時發現,聯用Tα1治療組的中位存活時間為122.6天與對照組80.5天,5-FU組99.7天差異有顯著性（P<0.01)。150天后未用Tα1各組均全部死亡,加用Tα1組有9.5%的存活,肝外轉移在對照組和5-FU組分別為100%和89%,而加用Tα1組僅為95%。同時發現,Tα1可以增加結直腸癌大白鼠CD4+T淋巴細胞和淋巴細胞IL-2受體的數目,從而為臨床上治療無法手術切除的肝轉移性腫瘤患者提供了新的方法。��

 

    Stefarini等用Tα1聯合動脈插管化療栓塞(阿霉素+超化碘油)治療12例肝細胞性肝癌患者,共治療6個月。與歷史對照組相比聯合治療組3年存活率為58%,而對照組僅有20%,治療后7月,兩組的存活率差異有顯著性（P<0.05)。在治療開始后1月,聯合組的CD16及CD56陽性細胞也顯著升高（P<0.05)。��

 

    2　Tα1在惡性黑色素瘤治療中的應用

 

    轉移性惡性黑色素瘤(MM)對大多數的化療方案都不敏感,化療以含氮烯咪胺(DTIC)的方案為主,且不能延長生存時間。免疫治療多采用IL-2和IFN治療。但兩者治療的療效都不是很理想。��

 

    由于Tα1可以調節IL-2的活性,Lopez等將DTIC加用Tα1和IL-2治療了42例MM患者。第1天使用DTIC(850 mg,iv),第4～7天使用Tα1(2 mg,sc),第8～12天使用IL-2(18 MU/m2,iv),21天為一療程,總有效率達36%(其中CR為2例,PR為13例),腫瘤發展到進展階段的平均時間為5.5個月,平均存活時間為11個月。與歷史對照組相比,聯合治療方案的總有效率都明顯高于單用DTIC(17%～20%),DTIC+IFN(27%),DTIC+IL-2(22%)。相關的副反應主要由IL-2引起,免疫治療和化療兩者之間沒有明顯的拮抗作用。��

 

    Rasi等用DTIC、Tα1和IFN治療了20例MM患者。第1～4天使用DTIC(200 mg/m2,iv),第8～11、15～18天使用Tα1(1 mg,sc),第11、18天使用小劑量的IFN(300萬IU,im),28天為一療程(至少應用3個療程,至多9個療程,平均為53個療程)。總有效率達50%(其中CR為5例,PR為5例),腫瘤發展到進展階段的平均時間為55個月,平均存活時間為11.5個月。在免疫學指標方面,單用DTIC一個療程后,50%患者的NK細胞活性下降,而聯合使用Tα1者NK細胞活性在早期就得到恢復。而在6個療程之后,單用DTIC者超過50%的NK細胞活性受到了不可逆的損害,而加用免疫治療可以阻止此副作用的發生。DTIC也可導致CD4+T淋巴細胞數量的下降,而聯用免疫治療可逆轉此不良反應。��

 

    3 Tα1在非小細胞性肺癌(NSCLC)治療中的應用　

 

    NSCLC多數患者發現時已晚期,無法通過手術治療,而放療和化療的療效也非常有限。NSCLC病人常伴有細胞免疫功能低下,放療和化療又進一步削弱了已降低的免疫功能,而重建患者的免疫功能對NSCLC治療有利,并使患者對治療的耐受性增加。��

 

    Garaci等用順鉑(DDP)(100 mg/m2,iv,d1)、鬼臼乙叉甙(VP-16)(120 mg/ m2,iv,d1～3)、Tα1(1 mg/d,d8～11,d15～18)和小劑量IFN-α2a(300萬IU,im,d11,d18)治療晚期NSCLC,21天為一療程。在56例完成治療的患者中有24例有效(2例CR,22例PR),總有效率為42.9%,中位生存時間為12.6月。在聯合治療組未發現明顯的毒性反應。免疫功能監測結果表明:單純DDP+VP-16進行化療后,NK細胞活性和淋巴細胞數量均明顯下降,而聯用Tα1和IFN-α2a后,免疫抑制受到明顯改善。另一臨床試驗結果表明:應用異環磷酰胺聯用Tα1和小劑量IFNα治療22例晚期NSCLC,有效率為33%,單用異環磷酰胺化療組有效率僅為10%,而且聯合治療組的毒副作用明顯下降,病人的耐受性明顯增加。并認為其作用機制可能在于Tα1刺激了直接針對腫瘤細胞抗原的特殊淋巴單核細胞系。��

 

    4　Tα1在慢性肝炎治療中的應用��

 

    4.1　Tα1在慢性乙型肝炎治療中的應用

 

    An-dreone等將33例慢性乙型肝炎患者隨機分為2組,分別用Tα1(900 μg/m2每周兩次)和IFN-α2b(5 MU,每周3次)治療6個月,并繼續隨訪6個月。結果發現:用Tα1治療6個月后,17人中有9人HBV-DNA轉陰,5人ALT水平降至正常;12個月后,分別又有3人HBV-DNA轉陰,3人ALT水平降至正常;而2例患者HBV-DNA重新轉為陽性。用IFN-α2b治療6個月后,16人中有10人HBV-DNA轉陰,8人ALT水平降至正常12個月后,在6個月時HBV-DNA轉為陰性的4例患者HBV-DNA重新轉為陽性,在6個月時ALT水平降至正常的1例患者ALT水平再次升高。兩者無顯著差異（P>0.05)。而兩組在對HBV-DNA的清除上都明顯優于其它療法（P<005)。Chien等對48例慢性活動性乙肝患者進行隨機研究也表明:接受Tα1(900 μg/m2,每周兩次)治療6個月后完全緩解率(HBV-DNA轉陰性,ALT降至正常水平)為40.6%,而未接受治療者完全緩解率僅為9.4%（P<0.05)。Lau等對4組慢性乙型肝炎患者隨機對照研究進行Meta分析:接受Tα1治療6個月后完全緩解率(HBV-DNA轉陰性,ALT降至正常水平)為36%,而未接受治療者完全緩解率僅為19%（P<0.05)。Rasi等治療15例慢性乙型肝炎患者,其中9例患者(60%)在研究結束時達到完全緩解,而其中有6例患者在過去曾接受IFN-α2b治療未達到完全緩解。但Zavaglia等研究則認為:應用Tα1治療抗HBe(-)、HBV-DNA(+)的慢性乙型肝炎患者,其治愈率并未得到提高,但應用Tα1有助于減少肝細胞的壞死,對慢性乙型肝炎患者的治療和恢復有利。

 

    在HBeAg(+)的慢性乙型肝炎患者中,使用Tα1在組織學上也發現有明顯的改善,而聯合使用IFN-α可起更明顯的作用,這主要是因為Tα1可提高IFN-α的生物學效應。聯合應用Tα1和低劑量的IFN-α可達到60%的治愈率(HBV-DNA轉陰性,ALT降至正常水平),而在先期應用IFN-α治療無效的患者中仍可達到55%的治愈率(HBV-DNA轉陰性,ALT降至正常水平),且無明顯的毒副作用。由此可見,此聯合療法是一種安全、有效、充滿希望的方法,特別是對于伴有進展期肝硬化的慢性乙型肝炎患者或是單獨應用IFN-α治療引起血小板和白細胞減少的患者更為有效。��

 

    4.2　Tα1在慢性丙型肝炎治療中的應用

 

    Moscarella等對34例慢性丙型肝炎患者隨機研究發現:17例患者聯合應用Tα1(1 mg,每周兩次)和IFN-α2b治療6個月后,71%的患者ALT水平降至正常,丙肝病毒RNA清除率為65%。而17例患者單獨應用IFN-α2b治療后僅35%的患者ALT水平降至正常,丙肝病毒RNA清除率為29%（P<0.05)。Kullavanuaya等對12例慢性丙型肝炎患者聯合應用Tα1和IFN-α2b治療,結果發現:治療24周后,33.3%的患者HCV-RNA完全清除,41.7%的患者ALT水平降至正常。而治療48周后,45.5%的患者HCV-RNA完全清除,ALT水平降至正常。Sherman等對109例慢性丙型肝炎患者進行隨機、雙盲、多中心研究表明:聯合應用Tα1(16 mg,每周兩次)和IFN-α2b(3 MU,每周3次)治療6個月后ALT水平正常者為37.1%,單獨應用IFN-α2b(3 MU,每周3次)治療后16.2%的患者ALT水平降至正常,而應用安慰劑治療后2.7%的患者ALT水平降至正常（P<0.05)。提示Tα1和IFN-α2b聯合治療慢性丙型肝炎是一種安全、有效的療法。��

 

    有證據表明:Th-1相關細胞因子(IL-2,IFN-γ)的增加有助于丙肝病毒的清除,而Th-2相關細胞因子(IL-4,IL-10)的增加則促使病毒長期存在。Andreone等研究表明:應用Tα1治療可增加IL-2的產生,IFN-α也可略微增加IL-2的產生,而兩者合用則可明顯促進IL-2的產生。同時Tα1可減少IL-4的產生,而IFN-α則促進IL-4的生成,兩者合用時,Tα1能逆轉IFN-α促進IL-4生成的作用。由此可見,Tα1主要通過增加IL-2和減少IL-4的產生治療慢性丙型肝炎。��

 

    此外,在臨床上,胸腺肽還可用于乳腺癌、胃腸道腫瘤、非霍奇金淋巴瘤等的治療,并能加速中性粒細胞的恢復,減少治療的毒副作用,增加患者對治療的耐受性。Tα1在臨床應用中未見明顯副反應,絕大部分患者對Tα1有較好的耐受性。��