胸腺肽α1在非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用

 

    [摘要]目的:評價胸腺肽α1 (Tα1)在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中的作用。方法:采用隨機(jī)、對照、前瞻性臨床研究,共入組初治Ⅲ/Ⅳ期NSCLC40例, Tα1組:化療+ Tα1,對照組:化療;觀察兩組治療前后免疫指標(biāo)變化、療效、毒副反應(yīng)、生活質(zhì)量及生存率。結(jié)果: Tα1組CD4＋在化療后明顯高于化療前(P < 0. 05) ,對照組NK在化療后明顯低于化療前(P < 0.05) ,化療后Tα1組中性粒細(xì)胞吞噬指數(shù)顯著高于對照組(P < 0.05) ;有效率Tα1組50% (10/20) ,對照組35% (7/20) ,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05) ;化療后兩組骨髓抑制無差異; Tα1組無1例發(fā)生感染或嚴(yán)重毒副反應(yīng),而對照組有1例嚴(yán)重肺部感染; Tα1組生活質(zhì)量優(yōu)于對照組;生存率兩組有顯著差異,MST Tα1組為22.1月,對照組12.0月, 1年生存率Tα1組84.21% ,對照組50.00% , 3年生存率分別為27. 72%和14.29% (P <0.05)。結(jié)論:加用Tα1的肺癌化療可提高機(jī)體免疫力,改善生活質(zhì)量,延長生存期。

 

    [關(guān)鍵詞] 　胸腺肽α1;肺癌;化療;免疫功能

 

    中圖分類號: R734. 2　　文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A　　文章編號: 100723639 (2005) 0320244204

 

    肺癌嚴(yán)重威脅人民健康,其中3 /4為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) ,多數(shù)患者臨床確診時已達(dá)中晚期而無法手術(shù),需采用以化療為主的綜合治療,而化療又進(jìn)一步削弱了患者的免疫功能,如何在化療的同時保護(hù)和重建免疫功能,提高對腫瘤的控制是近年來臨床亟待解決的問題。化療聯(lián)合免疫治療已成為目前腫瘤治療的重要手段,胸腺肽α1 ( Tα1)是哺乳動物體內(nèi)的一種重要的生物活性物質(zhì),具有增強(qiáng)免疫和調(diào)節(jié)免疫網(wǎng)絡(luò)的功能,在抗腫瘤、抗感染等方面起著重要作用。本工作采用前瞻、隨機(jī)、對照方法對入選40例Ⅲ/Ⅳ期初治的NSCLC進(jìn)行臨床分析比較,以了解胸腺肽α1合并化療的意義。

 

    1　材料和方法

 

    1. 1　研究對象　2000年4月～2002年4月我院肺內(nèi)科住院不手術(shù)的Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC隨機(jī)分為Tα1組(化療+ Tα1)和對照組(單純化療)共20對(40例) ,所有病例有明確的病理細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)依據(jù),并有可測量的腫瘤病灶,均為初次治療。患者的基本臨床資料見表1,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,兩組資料具有可比性( P > 0. 05) 。

 

    1. 2　治療方法　入組患者采用信封法隨機(jī)分配進(jìn)入Tα1組和對照組, Tα1組:化療+ Tα1,對照組:化療。化療均應(yīng)用MVP或N IP方案[MVP方案:絲裂霉素(MMC) 6 mg/m2 ,靜脈推注,第1天,長春地辛 (VDS) 3 mg/m 2 ,靜脈滴注,第1、8天,順鉑(DDP) 90 mg/m2 , 靜脈滴注,第1天; N IP方案:長春瑞濱 (NVB) 25 mg/m2 ,靜脈滴注,第1、8天,異環(huán)磷酰胺 ( IFO) 1. 2 g/m2 ,靜脈滴注,第1～4天,DDP 80 mg/m2 ,靜脈滴注,第1天。Tα1組化療前第4天起加用Tα11. 6 mg,皮下注射, qd ×4 d,繼之改為1. 6mg皮下注射,每周3次,共用3周(化療后) 。所有患者均進(jìn)行至少2周期化療(除PD 2例外) ,每4周為一治療周期。

 

    1. 3　觀察指標(biāo)及療效評定　①免疫檢測:所有患者治療前、后測定免疫功能,采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)及NK細(xì)胞檢測,所用的單抗試劑有法國的Immunotech公司生產(chǎn);用酵母菌測定中性粒細(xì)胞的吞噬指數(shù); ②治療前、后進(jìn)行生活質(zhì)量評分,每治療周期復(fù)查胸片或胸部CT及其他常規(guī)檢查,血常規(guī)每周至少2次檢查; ③按NCI的抗癌藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定; ④療效評定根據(jù)WHO的抗癌藥物療效評定標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR) 、部分緩解( PR) 、穩(wěn)定( SD) 、進(jìn)展( PD)進(jìn)行評定; ⑤生存期:自治療日始至死亡日或末次隨訪日止,末次隨訪日期2004年8月。

 

    1. 4　統(tǒng)計(jì)處理　所有資料上機(jī)采用SPSS 11. 0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,所有測定值以x±s表示,計(jì)量資料采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)分析兩組的差異性,壽命表法計(jì)算生存率,以Kaplan-Meier曲線描繪并行Log-Rank檢驗(yàn)。

 

    2　結(jié)　　果

 

    2. 1　化療療效　完成1 周期化療2 例,評價療效PD后退組,完成2周期化療4例,其中治療組1例PD,完成≥3周期化療34例。Tα1組總有效率RR (CR + PR) 50% ,而對照組為35% ,從絕對值來看, Tα1組優(yōu)于對照組,但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理兩組差異無顯著性( P = 0. 435,見表2) 。

 

    2. 2　毒副反應(yīng)　骨髓抑制兩組無差異(見表3) ,消化道反應(yīng)兩者無差異,其他毒副反應(yīng)如口腔炎、外周神經(jīng)毒性、脫發(fā)等兩組經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均無明顯差異 ( P > 0.05) 。對照組有1例因嚴(yán)重肺部感染而不能堅(jiān)持化療(第8天停用VDS化療) , 1例牙齦炎, 1例化療后SGPT達(dá)471 U /L,而Tα1組無1例發(fā)生感染或因嚴(yán)重毒副反應(yīng)終止治療。使用Tα1未發(fā)現(xiàn)皮疹、紅斑等不適。

 

    2. 3　免疫功能測定結(jié)果　兩組患者治療前免疫功能測定基本均衡,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異( P > 0.05) 。兩組患者治療后采用自身配對t檢驗(yàn)比較,加用Tα1組化療后CD4+顯著升高, ( P = 0.037,見表4) ,而對照組未見明顯變化;另外NK細(xì)胞在對照組表現(xiàn)化療后顯著下降, ( P = 0.016,見表4) ,而加用Tα1 NK卻有升高的趨勢。化療后兩組中性粒細(xì)胞吞噬指數(shù)有明顯差異,對照組下降為3.10%±1.44% ,加用Tα1組上升為6.75% ±4.75% ( P = 0.009) 。由此可見化療加用Tα1可改善患者的免疫功能,而單純化療會致免疫功能下降。

 

    2. 4　生活質(zhì)量　Tα1組患者少見乏力,多數(shù)精神好轉(zhuǎn)、食欲增加, KPS有不同程度提高, KPS提高≥10分者12例, 6例無變化, 2例一般情況惡化;對照組KPS提高≥10分者4例, 11例無變化, 5例一般情況惡化。經(jīng)χ2檢驗(yàn), Tα1組生活質(zhì)量顯著較高( P= 0.034) 。

 

    2. 5 　生存時間　40 例患者中失訪3 例,隨訪率92.5%。Tα1組中位生存期(MST)和1～3年生存率有顯著生存優(yōu)勢, Tα1組MST為22. 1月,而對照組僅為12. 0 月, Tα1 組1、2、3 年生存率分別為84. 21%、43. 56%、27. 72%,而對照組1、2、3年生存率分別為50. 00%、28. 57%、14. 29% ( P = 0. 0235,見圖1) 。

 

    3　討　　論

 

    現(xiàn)代研究認(rèn)為機(jī)體的免疫功能與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有密切關(guān)系,當(dāng)宿主免疫功能低下或受抑制時,腫瘤的發(fā)病率增高,腫瘤進(jìn)行性生長時,患者的免疫功能進(jìn)一步受到抑制。機(jī)體免疫系統(tǒng)具有免疫防御、監(jiān)視和自身穩(wěn)定的生理功能,能夠消滅并清除突變和衰老細(xì)胞,而免疫功能的“失衡”是產(chǎn)生惡性腫瘤的重要原因。

 

    通常認(rèn)為,抗腫瘤免疫效應(yīng)中主要是細(xì)胞免疫, T淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫中起著中心調(diào)控作用。Tα1是一種強(qiáng)有力的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑, 1977 年由Goldstein等學(xué)者首先發(fā)現(xiàn),最初從牛組織中分離獲取的生物活性多肽。實(shí)驗(yàn)研究表明它可促進(jìn)T細(xì)胞的分化成熟、減少T細(xì)胞的凋亡及產(chǎn)生多種淋巴因子,如α干擾素、γ干擾素及白介素2,刺激CD3+ 、CD4+細(xì)胞的增殖并提高其活性,還能顯著提高NK細(xì)胞的活性,從而提高細(xì)胞的免疫功能,增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力,臨床上可用于肝炎、腫瘤及感染性疾病的治療。Tα1 用于慢性乙型肝炎的效果已獲肯定,近年來Tα1在癌癥輔助用藥方面更掀起國內(nèi)外癌癥專家們的興趣。在動物模型中, Tα1也顯示了廣譜抗腫瘤活性,在非小細(xì)胞肺癌、Friend 紅白血病、結(jié)腸直腸癌及B16黑色素瘤等裸鼠模型的研究中,顯示其能減少腫瘤的體積、轉(zhuǎn)移和生發(fā),進(jìn)一步國內(nèi)外臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)Tα1聯(lián)合化療可提高患者的免疫功能,提高CD4+/CD8+比值及NK細(xì)胞的數(shù)量,減少化療的毒副反應(yīng),增強(qiáng)化療的療效,也可改善生活質(zhì)量,延長生命。

 

    1995年Garaci等報(bào)道了EP化療(依托泊苷VP16 /DDP)聯(lián)合應(yīng)用Tα1和小劑量IFN2α治療晚期NSCLC 的療效觀察, 聯(lián)合治療組總有效率為43% (24 /56, 2例CR, 22例PR) ,MST為12. 6個月,而同時期單純EP化療的有效率為21% ,MST為7個月,且在聯(lián)合治療組未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)。加用免疫治療組NK細(xì)胞及T細(xì)胞亞群正常,而單化療組NK及T細(xì)胞亞群明顯抑制。1996 年Salvati等對22例晚期NSCLC進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn),觀察異環(huán)磷酰胺聯(lián)用Tα1和小劑量IFN2α的療效。結(jié)果表明單化組患者的CD4+/CD8+和NK細(xì)胞抑制,而聯(lián)合組無顯著差異,聯(lián)合治療組有效率( 33% ) 顯著高于單用異環(huán)磷酰胺化療組 (10% ) ,且前者腫瘤發(fā)展至進(jìn)展階段的中位時間為18周,單用異環(huán)磷酰胺化療組為9周( P = 0. 0059) ,認(rèn)為其作用機(jī)制可能在于Tα1 刺激了直接針對腫瘤細(xì)胞抗原的特殊淋巴單核細(xì)胞系。2001 年李青等報(bào)道在全身化療時加入Tα1治療晚期非小細(xì)胞肺癌,與單純化療方案對照,結(jié)果加用Tα1組療效40.0%,對照組26.0% ( P > 0.05) ,療后Tα1組T淋巴細(xì)胞及CD4+水平明顯高于對照組,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P < 0.05) ,而毒性未見增加。我們的研究結(jié)果與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道大致相符,表明Tα1可提高肺癌化療患者的免疫功能,使CD4增加、NK增加、中性粒細(xì)胞吞噬指數(shù)增加,減少化療后嚴(yán)重感染的發(fā)生率,雖未見到Tα1可減輕化療的毒副作用(如骨髓抑制) ,但在生活質(zhì)量改善和生存率提高方面可見較對照組有提高,而改善他們的生活質(zhì)量和總生存率是我們治療的關(guān)鍵和目標(biāo)。本組資料Tα1組生存率明顯高于對照組,MST Tα1組22. 1月,對照組12.0月, 3年生存率分別為27. 72%、14.29% ( P <0. 05) ,療效確切,這可能與Tα1改善了患者的免疫功能有關(guān)。而目前國內(nèi)尚非常少見Tα1對腫瘤患者長期生存率影響的報(bào)道,我們研究可見到Tα1組有效率(50% )要高于對照組(35% ) ,數(shù)值上確實(shí)有差異,但未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,可能與本組樣本量較少有關(guān),整個應(yīng)用過程均未發(fā)生不良反應(yīng),估計(jì)與Tα1分子量小、純度極高、非生物制品有關(guān)。

 

    腫瘤治療的三大方法為手術(shù)、放療和化療,由于它們均直接殺傷腫瘤細(xì)胞,難以徹底消滅腫瘤,又易損傷正常組織特別是免疫系統(tǒng),因而生物治療作為腫瘤治療的第四種方法,其治療腫瘤中的機(jī)制和效果正被廣泛重視和研究。