【摘要】 目的 采用多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究,
非霍奇金淋巴瘤化療病人用或不用胸腺肽ɑ1對(duì)病人免疫功能及對(duì)療效和生活質(zhì)量提高的作用。方法 參照REAL淋巴瘤病理分類標(biāo)準(zhǔn),隨機(jī)分為A、B兩組,采用CHOP方案治療,其中B組病人治療期間應(yīng)用胸腺肽ɑ11.6mg皮下注射,每周二次。所有病人須進(jìn)行不少于4個(gè)周期的化療,以及胸腺肽ɑ1須連續(xù)給藥不少于15周。結(jié)果 本研究根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)共入組病人34例。其中男性21例,女性13例,平均年齡48歲。病理按REAL分型標(biāo)準(zhǔn)低度惡性者9例,中度惡性者20例,高度惡性者2例,未定型3例。A、B兩組病人的總有效率(RR)相近(82.35%VS88.3%),統(tǒng)計(jì)學(xué)差異無顯著性,但B組病人的完全緩解率明顯高于A組病人(70.6%VS35.3%),差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值<0.05)。兩組病人的體力狀況評(píng)分KPS(ECOG)在治療前后沒有明顯差別。毒副反應(yīng)無明顯差別。所有病人均未見Ⅲ-Ⅳ級(jí)的毒副反應(yīng)出現(xiàn)。免疫功能測定A組病人治療前后CD4/CD8比值改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,NK細(xì)胞下降差異有顯著性(P<0.05)。B組病人CD3、CD4升高及NK細(xì)胞升高明顯。結(jié)論 CHOP方案聯(lián)合胸腺肽ɑ1可提高
非霍奇金淋巴瘤病人的免疫功能,提高CD4/CD8比值及NK細(xì)胞的數(shù)量。完全緩解率的提高可預(yù)見這組病人生存期將得以延長。
【關(guān)鍵詞】
非霍奇金淋巴瘤 胸腺肽α1 CHOP方案 聯(lián)合治療
胸腺肽α1是一較為有效的提高免疫功能生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑,且副反應(yīng)輕微。在惡性
腫瘤的臨床和基礎(chǔ)研究中,發(fā)現(xiàn)胸腺肽ɑ1可以明顯改善
惡性黑色素瘤、消化道腫瘤(
胃癌、
大腸癌)、
乳腺癌、非小細(xì)胞
肺癌病人的免疫功能,和化療合用可改善這類病人的CD4/CD8的比值,提高NK細(xì)胞的百分比。同時(shí)在部分病人發(fā)現(xiàn)具有保護(hù)骨髓功能,促進(jìn)粒細(xì)胞恢復(fù)的作用;對(duì)于此類病人的生活質(zhì)量改善有明顯的好處[2]。對(duì)于非霍奇金
惡性淋巴瘤這類免疫生物治療敏感的腫瘤是否具有一定的治療作用,尚無臨床隨機(jī)試驗(yàn)的報(bào)道。江蘇省化療協(xié)作組于1998年10月至1999年12月進(jìn)行多中心臨床治療方案的觀察,結(jié)果報(bào)道如下。
對(duì)象與方法
一、對(duì)象
低～中度惡性的非霍奇金淋巴瘤的患者。有明確的病理診斷者,其分類標(biāo)準(zhǔn)參照REAL分型標(biāo)準(zhǔn)。年齡15～70歲,KPS評(píng)分≥60分,預(yù)期生存期3個(gè)月以上。有明確的可觸診的腫大淋巴結(jié)或影像學(xué)(指胸片、CT、MRI)或骨髓細(xì)胞學(xué)可測量和隨訪的腫瘤觀察指標(biāo)。均要求為初治病人。可評(píng)價(jià)患者34例,A組17例,B組17例。男21例,女13例。年齡最小者18歲,最大者76歲,平均年齡48歲。病理分型按REAL分型標(biāo)準(zhǔn),低度惡性者9例,中度惡性者20例,高度惡性者2例,未定型3例。兩組病人的性別、年齡、分期及治療前體力狀況評(píng)分的資料見表1。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,兩組資料具有可比性,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
二、方法
入組病人采用信封法隨機(jī)原則分配進(jìn)下列A、B兩組。A組治療方案:CHOP:CT×750mg/m2IV,DAY1;ADM50mg/m2IV,DAY1;VCR1.4mg/m2(大劑量2mg)IV,DAY1;PDN100mgPO,DAY1～5。以上方案21～28天為一周期。所有病人須進(jìn)行不少于4個(gè)周期的化療,如有特殊情況按出組標(biāo)準(zhǔn)處理。B組治療方案:同A組CHOP方案加胸腺肽ɑ11.6mg皮下注射,每周2次。從化療的第一天給藥。所有病人進(jìn)行不少于4個(gè)周期的化療,胸腺肽ɑ1連續(xù)給藥不少于15周。
三、療效評(píng)定及觀察指標(biāo)
免疫功能測定:所有患者化療前及治療開始后每3周測定一次免疫功能,每次測定時(shí)間安排在每個(gè)化療周期前。測定項(xiàng)目包括:T細(xì)胞亞群:CD3+、CD4+、CD8+;NK細(xì)胞等。測定統(tǒng)一采用流式細(xì)胞儀(FACS)方法。所用試劑均采用柯特公司生產(chǎn)單抗試劑。按WHO的抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行下列指標(biāo)的毒副反應(yīng)觀察。療效評(píng)定根據(jù)WHO的抗癌藥物療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為CR、PR、SD、PD進(jìn)行評(píng)價(jià)。所有資料上機(jī)采用SPSS10.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
結(jié)果
一、化療療效
所有入組病人均完成4周期以上化療,按WHO療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),結(jié)果見表3。從表3中可以看出兩組病人的總有效率(RR)相近,無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但B組病人的完全緩解率明顯高于A組病人(70.6%VS35.3%),差異有顯著性(P<0.05)。
二、毒副反應(yīng)
兩組患者的體力狀況評(píng)分KPS(ECOG)在治療前后沒有明顯差別。其余的結(jié)果如血紅蛋白、白細(xì)胞數(shù)、血小板,肝腎功能,口腔炎,腹瀉,蛋白尿,血尿,肺毒性,發(fā)熱,過敏,皮膚反應(yīng),
脫發(fā),心臟毒性,外周神經(jīng)毒性,便秘,疼痛等方面兩組病人經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均無明顯差別。主要毒副反應(yīng)為輕度血液學(xué)毒性,所有病人均未見Ⅲ～Ⅳ級(jí)的毒副反應(yīng)出現(xiàn)。
三、免疫功能測定評(píng)價(jià)
所有患者治療前后均進(jìn)行了免疫功能的測定。觀察指標(biāo)包括CD3＋、CD4＋、CD8＋、NK細(xì)胞及部分病人測定了白介素－2受體。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理比較兩組病人治療前免疫功能測定基本均衡，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值均>0.05)。兩組病人治療后采用自身配對(duì)T檢驗(yàn)比較,結(jié)果表明合用胸腺肽ɑ1組的病人免疫功能改善,而未用的病人免疫功能下降,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表3,4)。
從表3中可見A組病人治療前后CD4＋/CD8＋比值改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,NK細(xì)胞下降有顯著性統(tǒng)計(jì)差異(P=0.015)。由表4可見,B組病人CD3＋、CD4＋升高統(tǒng)計(jì)學(xué)差異有顯著性(P=0.001),而NK細(xì)胞升高統(tǒng)計(jì)學(xué)差異有顯著性(P=0.026), CD4＋/ CD8＋比值改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.007);而B組病人CD8無明顯改變(P=0.409)。討論胸腺肽α1(Tα1),是人胸腺肽第5組分中純化出來的一種生物因子,具有促進(jìn)體內(nèi)細(xì)胞因子的分泌及淋巴細(xì)胞功能的作用。早期主要用于治療肝炎、重癥細(xì)菌感染和免疫缺陷性疾病。近年來發(fā)現(xiàn)在腫瘤治療中加用Tα1能提高患者的免疫功能并且能增強(qiáng)治療效果及改善病人生活質(zhì)量。多項(xiàng)研究認(rèn)為Tα1可以調(diào)節(jié)外周淋巴細(xì)胞的功能,促進(jìn)致敏淋巴細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素2、α-干擾素和γ-干擾素等,增強(qiáng)致敏淋巴細(xì)胞表面高親和性IL.2受體的表達(dá),促進(jìn)前NK細(xì)胞的補(bǔ)充和成熟,增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞殺傷作用,甚至可以調(diào)節(jié)T輔助細(xì)胞的功能最新研究表明Tα1能夠透過T輔助細(xì)胞介導(dǎo)增強(qiáng)同種和自身混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)的功能。進(jìn)一步研究還證明Tα1可以增強(qiáng)化療的治療效果,同時(shí)和化療合用可以提高病人的免疫功能,提高CD4＋/ CD8＋比值及NK細(xì)胞的數(shù)量。本研究應(yīng)用胸腺肽ɑ1加CHOP方案治療非霍奇金惡性淋巴瘤,病人多項(xiàng)免疫學(xué)指標(biāo)包括T細(xì)胞亞群,尤其是NK細(xì)胞活性得以明顯改善,完全緩解率提高,和對(duì)照組相比有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,證明了胸腺肽ɑ1對(duì)非霍奇金淋巴瘤患者化療有明顯的輔助治療作用。完全緩解率的提高,可預(yù)見該組病人生存期將得以延長,尚有待于進(jìn)一步隨訪觀察。
