多恩達(鹽酸米托蒽醌脂質體注射液)

【多恩達適應癥】
多恩達適用于既往至少經過一線標準治療的復發或難治的外周T細胞淋巴瘤(PTCL)成人患者。
基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率和緩解持續時間附條件批準上述適應癥。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實鹽酸米托蒽醌脂質體注射液治療相對于其他治療的顯著臨床獲益。
【多恩達用法用量】
多恩達須在有腫瘤治療經驗的醫生指導下用藥。
推薦劑量
多恩達按20mg/m2，每4周一次靜脈滴注給藥，持續治療6個周期。
根據患者體表面積計算多恩達的給藥劑量(mg)，折算所需的藥液體積(每1mg藥物對應藥液體積為1mL)。
體表面積計算：BSA(m2)=0.0061×身高(cm)+0.0128×體重(kg)-0.1529。

用法
多恩達只可用于緩慢靜脈滴注。整體靜脈滴注時間應不少于60分鐘，為降低輸液相關反應風險，建議開始的15分鐘緩慢滴注。
多恩達嚴禁肌肉注射和皮下注射。
多恩達嚴禁鞘內給藥，鞘內給藥可能會導致嚴重損傷和永久性后遺癥。

藥液稀釋
多恩達需用250ml的5％葡萄糖注射液稀釋，禁止未經稀釋直接原液注射。輸注時間至少為60分鐘。
稀釋方法：使用滅菌注射器吸取所需體積的藥液，加入250ml的5％葡萄糖注射液中稀釋，并輕輕混勻待用。稀釋后的溶液建議冷藏在2～8℃環境下，并在24小時內使用。

使用注意事項
1.在每次接受多恩達治療前一周內，需對患者進行以下評估，必須滿足以下條件方可接受多恩達治療：
?血常規：中性粒細胞計數≥1.5×109/L，血小板計數≥75×109/L，血紅蛋白≥90g/L（骨髓受累患者中性粒細胞計數≥1.0×109/L，血小板計數≥50×109/L，血紅蛋白≥75g/L）。
?血生化：血清總膽紅素≤1.5×正常值上限（ULN）（如果膽紅素水平升高系淋巴瘤侵犯肝臟導致，允許其總膽紅素≤3×ULN）；天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）≤2.5×ULN；如果AST、ALT升高系淋巴瘤侵犯肝臟導致，允許其AST、ALT均需≤5×ULN）；肌酐<1.5×ULN。?
?其他治療期間出現的不良反應：心臟不良反應、間質性肺炎須恢復到≤1級或基線水平。
2.注意避免藥液外溢，如發現外溢應立即停止，并對局部進行處理（發生外溢后的處理原則參見注意事項），再從另一靜脈通道重新進行輸注。
3.接觸多恩達時需戴手套謹慎操作。如果藥液與皮膚或粘膜發生接觸，應立即用肥皂水清洗。
4.禁止使用有沉淀物或其他雜質的器材。
5.用滅菌注射器吸取適量多恩達。
6.多恩達中未加防腐劑或抑菌劑，必須嚴格遵守無菌操作。
7.不得使用5％葡萄糖注射液外的其他稀釋劑；不得與其他藥物混合使用。

劑量調整
多恩達在使用過程中應密切監測不良反應，并根據不良反應情況降低劑量或停用多恩達。針對血液學和非血液學不良反應的劑量調整建議見下：



*后續周期用藥前，患者需滿足用藥前的評估要求（參見用法用量中使用注意事項）
若患者在后續周期治療前，不良反應尚未恢復至滿足接受多恩達治療的條件，則可最多延遲14天給藥；超過14天，需由醫生根據臨床風險獲益比，決定患者是否繼續接受多恩達治療。

特殊人群
肝功能不全
輕度肝功能損害患者無需調整劑量。
中度肝功能不全患者需在醫師指導下慎用多恩達并嚴密監測肝功能。
重度肝功能損害患者禁用（參見注意事項）。
腎功能不全
輕、中度腎功能損害患者需在醫生指導下謹慎使用多恩達，并嚴密監測腎功能。重度腎功能損害患者禁用（參見注意事項）。
老年人
老年患者無需進行劑量調整（參見老年用藥）。
兒童
尚無多恩達用于18歲以下患者的臨床研究資料。
【多恩達注意事項】
血液學不良反應
鹽酸米托蒽醌屬于細胞周期非特異性化療藥物。血液學不良反應屬于化療藥物非常常見的不良反應。在多恩達的臨床試驗中，82.7％的患者發生了血液學不良反應，發生率由高至低主要表現為中性粒細胞計數降低、血小板降低和貧血。
在接受多恩達治療過程中應密切關注血液學不良反應，如發生血細胞減少，應根據臨床需求給予對癥治療，必要時后續治療周期應降低給藥劑量（參見用法用量）；每次給藥前應進行血常規檢查。只有患者接受治療前血常規達到可接受治療的標準時，方可接受治療（參見用法用量）。

心臟不良反應
心臟毒性是蒽環類藥物需特殊關注的不良反應，大多發生在治療后第一年內。按照毒性反應出現的時間來劃分，可以分為急性、慢性和遲發性。急性多發生在用藥后幾個小時或幾天，以心肌損傷為主，臨床多見心電圖異常(心律失常，缺血性改變等)、心肌損傷標志物升高等。慢性和遲發性則以左室射血分數(LVEF)降低為主，臨床上可僅表現為亞臨床心臟超聲變化，也可出現充血性心力衰竭的相關癥狀。
目前尚未獲取多恩達充分、長期的心臟安全性數據，已有的臨床試驗數據提示與普通米托蒽醌對比，多恩達引起的肌鈣蛋白T升高事件發生率較低（參見不良反應）；然而該研究樣本量有限，結果需謹慎解讀。
目前尚缺乏既往接受鹽酸米托蒽醌累積劑量達到160mg/m2后繼續應用多恩達的相關數據。既往米托蒽醌累積劑量達到160mg/m2的患者禁用多恩達（參見禁忌）。
在多恩達的關鍵Ⅱ期臨床試驗中，患者接受多恩達的平均累積量為129.5mg，最高累積量為240mg，約35％的患者入組前蒽環類累積劑量超過上限(換算成阿霉素＞550mg)，半數以上基線存在左室舒張功能減退，此劑量范圍內心臟毒性與累積劑量未顯現出相關性。既往蒽環類藥物累積劑量＞550mg(換算成阿霉素)、基線超聲提示左室舒張功能減退的患者，心臟不良反應的發生率略高于無上述風險者。因此，對于既往有嚴重的心臟疾病病史、縱隔/心包區域放射治療史、蒽環類藥物累積劑量＞550mg(換算成阿霉素)、使用過米托蒽醌、基線左室射血分數(LVEF)<50％或有其他心臟毒性藥物用藥史的患者，建議謹慎使用。醫生需對患者的基礎心臟功能狀態進行全面評估(包括：心臟病史、心臟相關體格檢查、心電圖，超聲心動圖、放射性核素多門控血管造影(MUGA)、磁共振成像等)，確認風險和治療獲益后再決定是否使用多恩達進行治療。
在首次應用多恩達時可以預防性應用心臟保護劑，如證據級別最高的右雷佐生(ⅠA類證據)。
接受多恩達治療的患者需進行心臟功能監測，包括治療前的基線心功能評估，治療過程中的心功能監測及治療后的心功能隨訪。可通過心電圖和超聲心動圖對心功能進行評估；在用藥期間建議增加心肌酶學的監測。一旦發生心臟不良反應，應積極予以處理，并調整治療劑量（參見用法用量）。必要時請心臟病專科醫生會診，共同評價風險與獲益后決定能否繼續用藥。若發生左室射血分數(LVEF)降低的心臟不良反應，應按照表3原則進行處理。

表3心臟不良反應處理原則


輸液相關反應
臨床試驗中，應用多恩達的患者中觀察到輸液反應。輸液反應多發生在用藥后5-30分鐘，多發生于首次用藥期間，偶有患者在后續用藥周期中出現。通常表現為潮紅、呼吸急促、面部腫脹、頭痛、寒戰、胸痛、背痛、胸部和咽喉發緊、發熱、心動過速、瘙癢、皮疹、發紺、暈厥、支氣管痙攣、哮喘、呼吸暫停和低血壓。
用藥期間應密切監測患者臨床癥狀及生命體征（包括心率、血壓、血氧飽和度等）一旦出現輸液相關反應，應積極予以處理。處理原則見表4。

表4輸液相關反應處理原則


感染
臨床試驗中，接受多恩達治療的患者中，共有29.6％發生了感染。最常見的上呼吸道感染和感染性肺炎。嚴重的感染可導致死亡。
對于多恩達用藥前有嚴重感染的患者，需在感染得到有效控制后才能開始多恩達治療。在治療期間應監測和評估患者是否出現發熱或其他感染的癥狀和體征，并給予相應治療。

肝功能損害
臨床試驗中，接受多恩達治療的患者中，共有6.2％發生了轉氨酶升高，4.6％發生了膽紅素升高，均為1～2級。由于肝功能不全會減少米托蒽醌的代謝，建議肝功能不全患者在應用多恩達時，密切監測肝功能（用藥最初2個月內至少每兩周監測一次）。一旦出現肝功能受損，應積極予以保肝治療，每周監測一次肝功能，直至其恢復至基線水平，并在后續治療中進行劑量調整（參見用法用量）。

間質性肺疾病
多恩達的臨床試驗中，觀察到2例患者發生間質性肺炎，1例發生在第4次用藥后，1例發生在第6次用藥后。
發生間質性肺疾病機制尚未明確。在接受多恩達治療過程中，要仔細觀察是否有發熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，當出現呼吸急促或呼吸困難等異常表現，懷疑間質性肺疾病時，應及時行胸部X線等檢查，并停止用藥，酌情給予糖皮質激素及其他適當治療措施。

注射部位反應
臨床試驗中，接受多恩達治療的患者中無注射部位靜脈炎、血栓性靜脈炎或藥物外滲等不良事件發生。鹽酸米托蒽醌注射液(NOVANTRONE@)說明書提示，在接受鹽酸米托蒽醌注射液治療過程中，可能會出現輸注部位皮膚紅斑、腫脹、疼痛、灼燒、變藍和靜脈炎等，嚴重者可能會出現局部組織壞死，需要進行清創術和植皮。
在接受多恩達治療過程中，若有注射部位反應發生，應停止輸注，并更換另一靜脈通道繼續治療，同時采取局部處理措施以改善癥狀。冷敷可減輕蒽環類抗癌藥物所致皮損程度，可用冰袋間斷冷敷。若出現藥物外滲時，還可選擇右丙亞胺、或右雷佐生進行解救治療，也可局部涂抹二甲亞砜。定期進行外滲部位皮膚檢查，直至皮損完全恢復。

遺傳毒性
米托蒽醌具有遺傳毒性，可能造成潛在的致畸作用。因此，有生育能力的女性在多恩達開始治療前進行妊娠試驗，確保妊娠試驗陰性。接受多恩達治療的患者及其配偶必須采取有效避孕措施（參見孕婦及哺乳期婦女用藥）。

特殊人群用藥
肝功能不全
輕度肝功能損害患者無需調整劑量。多恩達的臨床試驗中，約15％的患者基線存在輕度肝功能異常，治療過程中并未調整劑量，未發現與肝功能正常患者存在安全性差異。
肝功能不全會減少米托蒽醌的代謝，中度肝功能不全患者需在醫師指導下慎用多恩達并嚴密監測肝功能。重度肝功能損害患者禁用（參見注意事項）。
腎功能不全
目前尚無多恩達用于腎功能不全患者的臨床研究資料。輕、中度腎功能損害患者需在醫生指導下謹慎使用多恩達并嚴密監測腎功能。重度腎功能損害患者禁用（參見注意事項）。

對駕駛和使用機器能力的影響
尚不確定多恩達對駕駛和使用機器能力的影響。臨床試驗中，接受多恩達治療的患者中偶爾出現頭暈(＜5％)，因此有上述反應的患者應避免駕駛或操作機器。
【多恩達禁忌】
多恩達禁用于：
?既往接受鹽酸米托蒽醌治療累積劑量達到160mg/m2者；
?重度肝功能不全者；
?重度腎功能不全者；
?對鹽酸米托蒽醌或多恩達其他成分過敏者；
?妊娠期婦女。
【多恩達有效期】
18個月
【多恩達批準文號】
國藥準字H20220001

【多恩達生產企業】
石藥集團中諾藥業（石家莊）有限公司