百濟新特藥房提供度拉糖肽注射液(度易達)說明書，讓您了解度拉糖肽注射液(度易達)副作用、度拉糖肽注射液(度易達)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，度拉糖肽注射液(度易達)說明書如下:

【度易達警告】
甲狀腺C細胞腫瘤風險
完整的黑框警示信息請參見說明書
度拉糖肽導致大鼠甲狀腺C細胞腫瘤。目前尚不清楚度拉糖肽是否會引起人類甲狀腺C細胞的腫瘤，包括甲狀腺腦樣癌(MTC)，因為關于度拉糖肽誘發智齒類動物的甲狀腺C細胞腫瘤的人類相關性尚未確定(詳情請參考“注意事項”部分)。
度拉糖肽禁用于有MTO個人既往病史或家族病史的患著以及患有2型多發性內分泌腺瘤綜合征(MEN2)的患者，告知患者關于MTC的潛在風險和甲狀腺腫瘤的癥狀(詳情請參考“禁忌”、“注意事項”部分)。
【度易達藥品名稱】
通用名稱：度拉糖肽注射液
商品名稱：度易達
英文名稱：DulaglytideInjection
漢語拼音：DulatangtaiZhusheye
輔料：檸檬酸三鈉二水合物、無水檸檬酸、甘露醇、聚山梨酯80，注射用水。
【度易達成份】
度易達活性成份為：度拉糖肽（通過DNA重組技術，利用CHO細胞生產）。
分子量：59,671Da(非糖基化)
62.561Da（糖基化主要形式）
【度易達性狀】
度易達為無色澄明溶液。
【度易達適應癥】
度易達適用于成人2型糖尿病患者的血糖控制
單藥治療
僅靠飲食控制和運動血糖控制不佳的患者。
聯合治療
在飲食控制和運動基礎上。接受二甲雙胍，或磺脲類藥物.或二甲雙胍聯合磺脲類藥物治療血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。
【度易達規格】
0.75mg:05ml(預填充注射筆)
1.5mg:0.5ml(預填充注射筆)


【度易達用法用量】
用量
度易達的推薦起始量為0.75mg每周一次。為進一步改善血糖控制，劑量可增加至1.5mg每周一次。最大推薦劑量為1.5mg每周一次。
當在二甲雙胍基礎上加用度拉糖肽時，可繼續二甲雙胍的當前劑量。當在磺脲類藥物治療的基礎上加用度拉糖肽時，應當考慮減少磺脲類藥物的劑量，以降低低血糖的風險(參見(“不良反應“”和“注意事項”)。
使用度拉糖肽時，不需要進行血糖自我監測。可能需要進行血糖自我監測來調整磺脲類藥物的劑量。
腎功能損害患者
輕度、中度或重度腎功能損害患者無需進行劑量調整{eGFR在15~90mL/min/1.73m2之間)。在終末期腎病患者(<15ml/min/1.73m2)中的治療經驗非常有限。因此不推薦度拉糖肽用于此類人群(參見“臨床試驗”和“藥代動力學”)。
肝功能損害戀者
肝功能損害患者無得進行劑量調整。
老年患者
無需根據患者年齡進行劑量調整(參見“藥代動力學”),然而，在年齡大于等于75歲患者中的治療經驗非常有限。
兒科人群
目的尚無度拉糖肽在18歲以下兒童中的安全性和有效性數據。
給藥方法
度拉糖肽經皮下注射給藥，部位可選擇腹部、大腿或上臂。不能靜脈或肌肉注射。可在一天中任意時間注射，和進餐與否無關。
若遺漏給藥，如果距下一次預定給藥至少為3天(72小時)，應盡快給藥。如果距下一次規定給藥少于3天(72小時)，應放棄這次給藥，且定期進行下次計劃給藥。在每種情況中，患者均可再恢其常規每周一次的給藥方案。
如需要，只要距上一次給藥超過3天（72小時），可改變每周給藥的日期。

【度易達不良反應】
安全性攝要
在已完成和進行中的II期，IIVIIIb期和V期臨床研究中，共有12854名患者暴露于度拉糖肽。臨床試驗中最常見的不良反應為胃腸道不良反應，包括惡心、嘔吐和腹瀉。這些不良反應通常為輕度或中度，稱一過性。
不良反應列表
根據對II期和III期臨床研究以及上市后報告的評估確認以下不良反應，并列于表1,量示為接MedDRAN統統器官分類首選術語且按發生率降序排列(什分常見:大于等于1/10;常見:大于等于1/100,<1/10;偶見:大于等于1/1000,<1/100;罕見:大于等于1/10000,<1/1000;十分罕見:<10000和未知：無法從現有數據中估算)。在每個發生本組中,不良反應技發生本降序排列。
逸定不良反應的描述
低血糖
當度拉糖肽0.75mg和1.5mg單藥治療或與二甲雙胍或與二甲雙胍和吡格列酮聯用時，有記錄的癥狀低血糖發生本為5.9％至10.9％,比率為0.14至0.82事件/患者/年，未報告重度低血糖事件。
當度拉糖肽075mg和1.5mg分別與磺脲類和二甲雙胍聯用時，有記錄的癥狀性低血糖發生率分別為39.0％和40.3％，比率為1.87和1.87事件/患者/年。重度低血糖事件的發生率分別為0％和0.7％,比率為0.00和0.01事件/患者/年。
當度拉糖肽1.5mg與磺脲類藥物聯用時，有記錄的癥狀性低血糖發生率為11.3％，比率為0.90事件/患者/年，無重度低血糖發作。
當度拉糖肽1.5mg與甘精胰高素聯用時，有記錄的癥狀性低血糖發生率為35.3％,比率為3.38事件/患者/年。重度低血糖事件發生率為0.7％,比率為0.01事件/患者/年。
當度拉糖肽0.75mg和1.5mg分別與餐時胰島素聯用時，有記錄的癥狀性低血糖發生率分別為85.3％和80.0％，比率為35.86和31.08事件/患者/年。重度低血糖事件的發生率為2.4％和3.4％，比率為0.05和0.06事件/患者/年。
胃腸道不良反應
分別使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg時，累積報告的104，周的胃腸道不良事件發生率，包括惡心(129％和21.2％)，腹瀉(10.7％和13.7％)和嘔吐(89％0和11.5％)。這些事件一般為輕度或中度，且發生率在治療的前2周達到峰值，在接下來的4周內迅速下降，之后維持相對穩定。
在2型糖尿病患者中進行的長達8周的臨床藥理學研究中，多數胃腸道不良事件報告于首次給藥后的第2~3天，且在隨后的給藥中下降。
急性胰腺炎
在II期和III期臨床研究中，度拉糖肽組、安慰劑組和對照藥物組急性胰腺炎發生率分別為0.07％，014％和0.19％(無論伴或不伴其他降糖治療)。
度拉糖肽治療與胰酶(脂肪酶和/或胰淀粉酶)均值較基線增加有關，增加范圍為11％-21％(參見“注意事項”)。若不存在急性胰腺炎的其他體征和癥狀，僅胰酶水平升高不能提示急性胰腺炎。
心率增加
使用度拉糖肽0.75mg和15mg時,心率平均小幅增加2至4次每分鐘(bpm)，竇性心動過速且伴隨相對基線增加2＞=15bpm的發生事分別為1.3％和1.4％。
一度房塞傳導阻滯/PR間期延長
使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg時,據觀察PR間期相對基線平均小幅增加2至3高秒(msec)。一度房室傳導阻滯發生率分別為1.5％和2.4％。
免疫原性
在臨床研究中，度拉糖肽治療期問擾拉糖肽抗體的發生率為1.8％，表明度拉糖肽分子中GLP-1的結構修飾和G-4部分的修飾以及與天然GLP-1和IgG4的高同源性使度拉糖肽免疫反應的風險降至最低。出現抗度拉糖肽抗體的患者人數較少，抗體消度低，對II1期研究數據的評估顯示抗度拉糖肽抗體對糖化血紅蛋白變化無顯著影響
發生全身性過敏反應的患者中均未出現抗度拉糖肽抗體。
過敏反應
在II期和III期臨床研究中，接受度拉糖肽治療的患者中，0.5％的患者報告了全身性過敏反應事件(如蕁麻疹、水腫).罕見報告使用上市后度拉糖肽出現速發過敏反應的病例。
注射部位反應
在接受度拉糖肽就治療的患者中，1.9％的患者報告了注射部位不良事件。0.7％的患者報告了潛在的免疫介導的注射部位不良事件(如皮疹，紅斑)，且一般為輕度。
不良事件所致的停藥
在26周的研究期間，由于不良事件所致停藥的發生率，度拉糖肽組為2.8％(0.75mg)和6.1％(1.5mg)，安慰劑組為3.7％.在整個研究期問(至104周)。度拉糖肽組不良事件所致停藥的發生事為5.1％075mg)和8.4％(1.5mg).對于度拉糖肽075mg和1.5mg,最常見的導致停藥的不良反應分別為(1.0％,1.9％)。腹瀉(0.5％、0.8％)、嘔吐(0.4％、0.6％)，且一般報告于最初的4-8周。

【度易達禁忌】
對度易達活性成份或任何輔料過敏的患者。
度易達禁用于有甲狀腺腦樣癌(MTC)個人既往病史或家族病史的患者或者2型多發性內分泌腺病綜合征(MEN2)的患者(參見“注意事項”)。
【度易達注意事項】

【度易達孕婦及哺乳期婦女用藥】

【度易達兒童用藥】

【度易達老年用藥】

【度易達藥物相互作用】

【度易達藥物過量】

【度易達臨床試驗】
藥效學作用
在首次給藥后，度拉糖肽通過持續降低2型糖尿病患者的空腹，餐前和餐后血糖濃度改善血糖控制，且每周一次給藥可維持降糖效果。
度拉糖肽藥效學研究證明，在2型糖尿病患者中，第一時相胰鳥素分泌恢復，超過用安慰劑的健康受試者的水平，且改善葡萄糖靜脈注射后的第二時相胰島素分泌。
在同一研究中,相比于安慰劑，度控糖肽1.5mg單次給藥最大程度的增加β細胞胰島素分泌且增強β細胞功能,與藥代動力學特征一致，度拉糖肽的藥效學特征支持每周一次給藥（參見[藥代助力學])，
血糖控制
單藥治療
在一項為期52周的活性對照單藥治療研究中，對度拉糖肽與二甲雙胍進行比較。度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果優于二甲雙胍(1500-2000mg/天)，且在28周時相比于二甲雙胍，度拉糖肽1.5mg和0.75mg組更多患者達到HbA1c<7.0％和≤8.5％的目標，具有統計學意義。
一項為期28周的隨機雙盲活性對照研究，在經過飲食和運動或口服降糖藥單藥治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，對度拉糖肽與格列美脲進行比較。度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果優于格列美脲(1-3mg/天)，且相比于格列美脲，度拉糖肽1.5mg組有更多的患者達到HbA1c<7.0％和≤8.5％目標，具有統計學意義。
與二甲雙胍聯用
在一項持續104周的安慰制和活性對照(西格列βT每日100mg)研究中，在與二甲雙胍聯用的情況下，評估度拉糖肽的安全性和有效性。52周時，度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c的效果優于西格列汀，且更多的患者達到HbA1c＜7.0％和≤8.5％目標具有統計學意義。降糖效果持續到研究結束(104周)。
在一項28周的活性對照(利拉魯肽1.8mg.毎日一次)研究中.在寫二甲雙胍聯用的情況下，評估度拉糖肽的安全性和有效性.度拉糖肽1.5mg降低HbA1c和HbA1c＜7.O％和≤8.5％的達標患者比例與利拉魯肽相似。
與二甲雙胍和磺脲類聯用
一項7B周的活性對照研究中,在二甲雙胍和磺脲類藥物洽疔的基礎上.進行度拉糖肽與甘精胰島素的比較.52周時，度拉糖肽1.5mg降低HbA1c的效果優于甘精胰島素，且該效果一直持續到78周;而度拉糖肽0.75mg降低HbA1c的效果非劣效于甘精胰島素。與甘精胰島素相比，度拉糖肽1.5mg治疔時，在52周和78周有更多的患者達到HbA1c＜7.O％和≤8.5％的目標,具有統計學意義.
與二甲雙胍和/或磺脲類聯用
一項52周的活性對照研究，在二甲雙胍和或磺脲類藥物治療的基礎上，對度拉糖肽與甘精胰島素進行比較。28周時，度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果優于甘精胰島素，且持續到52周。與甘精胰島素相比，度拉糖肽1.5mg和0.75mg治療時，在28周和52周有更多的患者達到HA1c<7.0％和≤85％目標，具有統計學意義。
與磺服類聯用
一項24周的安慰劑對照研究中，在磺脲類藥物治療的基礎上，評估度拉糖肽的安全性和有效性。24周時,度拉糖肽1.5mg聯合格列美脲治療的降低HbA1c效果優于安慰劑聯合格列美脲。與安慰劑相比，度拉糖肽1.5mg治療時,在24周有更多的患者達到HbA1c<7.0％和≤8.5％的目標。
空腹血糖
度拉糖肽治療顯著降低空腹血糖。對空腹血糖的影響主要發生在前2周。空腹血糖的改善持續至104周。
餐后血糖
度拉糖肽治療顯著降低平均餐后血糖(從基線至主要時間點的變化-1.95mmol/L至-4.23mmolL)。
β細胞功能
臨床研究顯示，度拉糖肽增強胰島β細胞功能，由穩態模型評估(HOMA2-％B)測得。對β細胞功能的影響持續至104周。
體重
研究期問，度拉糖肽1.5mg與持續體重減輕有關(從基線至最終時間點的變化-0.35kg至-2.90kg)。度拉糖肽0.75mg治療時,體重變化范圍為0.88kg至-2.83kg.度拉糖肽治療患者的體重減輕與惡心無關，然而伴有惡心患者的體重下降更多。
患著報告結果
與艾塞那肽每日兩次相比，度拉糖肽顯著提高總體治療滿意度。此外,高血糖和低血糖的頻率顯著較低。
血壓
在一項755例2型糖尿病患者的研究中，采用動態血壓監測評估度拉糖肽對血壓的影響。18周時，度拉糖肽降低收縮壓(SBP)(與安慰劑相比，-2.8mmHg)。舒張壓(DBP)沒有差異。最終28周時顯示
了類似的收縮壓和舒張壓結果。
心血管評估
在一項II期和III期臨床研究的薈萃分析中,共有51名患者(度拉糖肽;28[N=3885];所有對照組:25[N=2125])發生至少一例心血管(CV)事件(心血管所致的死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或因不穩定心絞痛住院).結果表明，與對照治療相比，度拉糖肽不增加心血管風險(HR:0.57;Cl:[0.30,1.10])。
特殊人群
簡功能損害患者用藥
在一項52周的臨床試驗中,在伴有中度到重度慢性腎臟疾病(eGFR[根據CKDE-EPI]<80且≥15mL/min/1.73m2)患者中評價了度拉糖肽1.5mg和0.75mg相比于使用濟定劑量的甘精膜島素的血糖控制
效應和安全性。基線時的總體平均eGFR是38mL/min/1.73m2,30％的患者的eGFR<30ml/min/1.73m2,
在第28周時，度拉糖肽1.5mg和0.75mg在降低HbA1c方面非劣于甘精胰島素，且在第52周時
仍保持該效應。在第28周和第52周時，兩個度拉糖肽劑量組和甘精胰島素組達到HbA1c目標值<8.0％的
患者比例相似。

【度易達藥理毒理】
藥效學特性
作用機材
度拉糖肽就是一種長效胰高血糖素樣肽-1(GLP.1)受體激動劑。該分子包含2個相同的二硫鍵連接鏈,各含有一個修飾的人GLP-1類似物序列,由一個小連接肽共價連接于修飾的人免疫球蛋白G4(lgG4)重鏈片段(Fc).度拉糖肽的GLP-1類似物與天然人GLP-1(7-37)大約具有90％的同源性。天然GLP-1被DPP-4降解和腎臟清除，半衰期為1.5-2分鐘。與天然GLP-1不同度拉糖肽不易被DPP-4陣解且分子量較大，能夠減緩吸收和降低腎臟清楚。這些結構特征使得度拉糖肽為可洛性制劑且舉衰期長達4-7天，支持度拉糖肽
每周一次皮下給病，此外，度拉糖肽分子結構曾在防止FcY受體依賴性免疫應答，并潛在降低其免疫原性。
度拉糖肽呈現出GLP-1的幾個降糖作用，在葡萄糖濃度升高時，度拉糖肽增加胰腺β細胞內環磷酸腺苷(CAMP),促進膜島素釋放,度拉糖肽抑制胰高血糖素分泌，已知在2型糖尿病患者中胰高血糖素不適當的升高。較低的胰高血糖素濃度導致肝糖輸出減少。度拉糖肽也能夠延緩胃排空。

臨床的安全性數操

基于傳統安全性藥理學或重復給藥毒性研究,非臨床數據顯示對人體沒有特殊危害。

在一項轉基因小鼠為期8個月的致癌性研究中未觀察到致癌性反應。在一項大鼠為期2年的致癌性研
究中，在≥7倍的人類臨床暴露(度拉糖肽1.5mg每周一次)時，度拉糖肽明顯增加劑量相關的甲狀腺C-細
胞腫瘤(結合腺癌和癌)的發生。目前尚不清楚這些研究結果是否具有臨床意義。

在生育研究中，在導致母體動物攝食減少和體重下降的相關劑量水平，觀察到黃體數量減少和發情
周期延長;然而，未見對生育和受孕或胚胎發育指標的影響。在生殖毒理學研究中，在大鼠和家兔中，當
度拉糖肽高于臨床暴露水平11至44倍時，觀察到對骨骼的影響和胎仔生長緩慢，但未見胎仔畸形。當度
拉糖肽高于臨床暴露水平18倍時，導致妊娠和哺乳期大鼠的雌性后代出現記憶障礙。技91倍人體暴露量
給予度拉糖肽，雄性和雌性幼鼠未出現記憶障礙。

【度易達藥代動力學】
吸收
在2型糖尿病患者中，度拉糖肽經皮下注射后,在48小時內達到血漿濃度峰值。2型糖尿病患者多次皮
下注射度拉糖肽1.5mg后，平均峰值(Cmc)和總(AUC)暴露分別約為114ng/mi和14000ng/ml.度拉糖肽(1.5mg)
每周一次給藥2至4周達到穩態血漿濃度。度拉糖肽(1.5mg)單次給藥，經腹部，大腿或上臂皮下注射后，其暴露相似。度拉糖肽1.5mg和0.75mg單次皮下給藥后，平均絕對生物利用度分別為47％和85％。

分布
2型糖尿病患者度拉糖肽0.75mg和1.5mg皮下給藥達穩態后,平均分布容積為19.2L和17.4L。

生物轉化
目前認為度拉糖肽通過蛋白質分解代謝途徑降解為其組成成分氨基酸。

消除
穩態時度拉糖肽0.75mg和1.5mg的平均表現清除率分別為0.111L/h和0.107L/h，清除半衰期分別為4.5和4.7天。

特選人群
老年患者
年齡對度拉糖肽的藥代動力學和藥效學特性沒有臨床相關影響。
性刷和種族
性別和種族對度拉糖肽的藥代動力學沒有臨床意義的影響。
體重或體重報數
藥代動力學分析顯示，雖然體重或BMI對血糖控制不具有臨床相關影響，體重或體重指數(BMI)
和度拉糖肽暴露之間存在反比關系，具有統計學意義。
腎功能損害患者
在一項臨床藥理學研究中評估度拉糖肽的藥代動力學特性，結果顯示健康受試者和輕度至重度腎功能損害患者(M肌酐清除＜30ml/min)，包括終末期腎病(需要透析)患者之間新代動力學大致相似。
與腎功能正常的受試者相比，輕度、中度，重度和ESRD腎功能損害亞組患者的度拉糖肽全身暴露量分
別增加20％、28％、14％和12％。相應的Cg值分別增加13％。23％20％和11％。此外，在一項在2型糖尿病和中度至重度腎功能損害患者中開展的為期52周的III期研究中，每周-一次0.75mg和1.5mg度易達的PK轉征與前期臨床研究中的PK特征相似。

肝功能換言戀者

在一項臨床藥理學研究中評估度拉糖肽的藥代動力學特性，與健康對照組相比。肝功能損害患者度拉糖肽平均Cwm和AUC分別下降了30％至33％，有統計學意義。隨著肝功能損害增加，度拉糖肽Tmac普遍
增加。然而，未見度拉糖肽暴露與肝功能損害程度之間的變化趨勢。認為這些效果不具臨床相關性。

兒科人群

未在兒科人群中進行度拉糖肽藥代動力學的相關研究。

【度易達貯藏】
存放于冰箱內(2℃-8℃）。不可冷凍。
存放于原包裝內，以避光保存。
使用時，度易達可在不相過30℃的溫度下非冷藏存儲長達14天


【度易達包裝】
度易達裝于一次性使用注射筆內的玻璃注射器（I型）。
每支預填充注射筆內含有0.5ml溶液。
2支/盒，4支/盒

【度易達有效期】
24個月

【度易達執行標準】
進口藥品注冊標準JS20180108

【度易達批準文號】
進口藥品注冊證號
0.75mg：0.5ml（預填充注射筆）;S20190021
1.5mg.0.5ml（預填充注射筆）；S20190022

【度易達生產企業】
企業名稱：VetterPharma-FertigungGmbH&Co.KG
【度易達核準日期】
2019年2月22日