安達釋(達格列凈二甲雙胍緩釋片（Ⅰ）)

【安達釋適應癥】
安達釋配合飲食控制和運動，適用于適合接受達格列凈和鹽酸二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者改善血糖控制。
使用限制
安達釋不適用于治療1型糖尿病，可能增加這些患者的糖尿病酮癥酸中毒風險。
【安達釋用法用量】
開始安達釋治療前
在開始安達釋治療前應評估腎功能，之后定期進行評估（參見注意事項）。
在開始安達釋治療前應評估血容量，如必要，應在開始安達釋治療前糾正血容量不足狀況（參見注意事項和藥代動力學）。
用藥建議
?安達釋在早晨或晚上隨餐服用，每日一次。
?安達釋須整片吞服，不得壓碎、切開或咀嚼。少數情況下，安達釋的無活性成分會以類似原片劑的軟質、脫水藥塊形式經糞便排泄。
?安達釋的起始劑量應根據患者目前的治療方案進行個性化調整。
?目前未服用達格列凈患者，為改善血糖控制，推薦達格列凈起始劑量為5mg，每日一次。
?為了降低因心力衰竭住院的風險，推薦達格列凈劑量為10mg，每日一次。?可根據療效和耐受性調整劑量，但不應超過10mg達格列凈和2000mg鹽酸二甲雙胍的每日最大推薦劑量。
?晚間服用二甲雙胍緩釋制劑的患者，在轉換為每日一次早晨服用安達釋之前，應跳過其末次給藥。
?安達釋可以在胰島素單藥治療或胰島素聯(lián)用口服降糖藥治療（OAD）無法充分控制血糖時，與胰島素聯(lián)合使用以改善血糖控制。
腎功能不全患者
腎小球濾過率估算值（eGFR）低于45mL/min/1.73m2患者禁用安達釋（參見禁忌、注意事項和藥代動力學）。
eGFR≥45mL/min/1.73m2的患者無需調整安達釋劑量。
碘造影劑成像操作導致的停藥
有肝病、酗酒或心力衰竭病史的患者，或即將接受動脈內碘造影劑的患者，應在碘造影劑成像操作時或操作前停用安達釋。成像操作后48小時需重新評估eGFR，如果腎功能穩(wěn)定，可以重新開始安達釋治療（參見注意事項）。

【安達釋注意事項】
乳酸酸中毒
上市后有報告二甲雙胍相關乳酸酸中毒病例，包括致死性病例。這些病例起病隱匿伴有非特異性癥狀，如不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡加重；然而，嚴重的酸中毒伴有體溫過低、低血壓和難治性緩慢型心律失常。
二甲雙胍相關乳酸酸中毒表現為血乳酸水平升高（>5mmol/L）、陰離子間隙酸中毒（無酮尿或酮血癥證據）、乳酸鹽丙酮酸鹽比率升高；血漿二甲雙胍濃度通常>5μg/mL。二甲雙胍可降低肝臟對乳酸鹽的攝取，升高血液中的乳酸鹽水平，繼而可能增加乳酸酸中毒的風險，尤其對于存在風險的患者。
如果懷疑發(fā)生二甲雙胍相關乳酸酸中毒，應該立即在醫(yī)院采取全面支持措施，并立即停用安達釋。
若使用安達釋的患者診斷為乳酸酸中毒或強烈懷疑發(fā)生乳酸酸中毒，建議立即進行血液透析，糾正酸中毒并清除蓄積的二甲雙胍（鹽酸二甲雙胍可通過透析清除，在血流動力學良好的條件下，清除率高達170mL/min）。血液透析通�？梢愿纳瓢Y狀，促進恢復。
告知患者及其家屬乳酸酸中毒的癥狀，如果發(fā)生這些癥狀，指導其停用安達釋，并向其醫(yī)療服務提供者報告這些癥狀。
對于每個已知和可能的二甲雙胍相關乳酸酸中毒風險因素，降低和管理二甲雙胍相關乳酸酸中毒風險的建議如下：
腎功能不全：上市后二甲雙胍相關乳酸酸中毒病例主要發(fā)生在嚴重腎功能不全患者中。因為二甲雙胍主要經腎臟排泄，二甲雙胍蓄積和二甲雙胍相關乳酸酸中毒的風險隨腎功能不全的嚴重程度加重而增加�；�于患者腎功能的臨床建議包括（參見用法用量和藥代動力學）：
?開始安達釋治療前，評估eGFR。?eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者禁用安達釋（參見禁忌）。
?對于所有使用安達釋的患者，至少每年評估一次eGFR。對于腎功能不全風險增加的患者（例如老年人），應增加腎功能評估的頻率。
藥物相互作用：安達釋與特定藥物合并使用可能增加二甲雙胍相關乳酸酸中毒的風險：損害腎功能、導致顯著血流動力學變化、干擾酸堿平衡或增加二甲雙胍蓄積（例如陽離子藥物）的藥物（參見藥物相互作用）。因此，考慮增加患者的監(jiān)測頻率。
≥65歲的患者：二甲雙胍相關乳酸酸中毒的風險隨患者年齡增加而增加，因為老年患者發(fā)生肝、腎或心臟損害的可能性高于年輕患者。應增加老年患者腎功能評估的頻率（參見藥代動力學）。
造影劑放射學研究：在二甲雙胍治療患者中，血管內注射碘造影劑可導致腎功能急性下降，發(fā)生乳酸酸中毒。對于有肝功能不全、酗酒或心力衰竭病史的患者，或即將接受動脈內碘造影劑注射的患者，應在碘造影劑成像操作時或操作前停用安達釋。成像操作后48小時重新評估eGFR；如果腎功能穩(wěn)定，可重新開始安達釋治療。
手術和其他操作：在手術或其他操作過程中，暫停攝入食物和液體可能會增加血容量不足、低血壓和腎功能不全的風險。如患者食物和液體攝入受限，應暫時停用安達釋。
缺氧狀態(tài)：多例發(fā)生二甲雙胍相關乳酸酸中毒的上市后病例發(fā)生于急性充血性心力衰竭背景下（尤其是伴有灌注不足和低氧血癥時）。心血管性虛脫（休克）、急性心肌梗死、膿毒癥和其他與低氧血癥相關疾病與乳酸酸中毒有關，也可能引起腎前性氮質血癥。發(fā)生此類事件時停用安達釋。
酒精攝入過量：酒精可增強二甲雙胍對乳酸代謝的影響，進而可能會增加二甲雙胍相關乳酸酸中毒的風險。提醒患者在接受安達釋期間不要過量攝入酒精。
肝功能不全：肝功能不全患者中已出現二甲雙胍相關乳酸酸中毒病例�？赡苁怯捎谌樗猁}清除率受損導致血液中乳酸鹽水平升高。因此，安達釋應避免用于有肝病臨床或實驗室證據的患者。
血容量不足
達格列凈可引起血容量不足，有時可表現為癥狀性低血壓或急性一過性肌酐變化。在接受SGLT2抑制劑（包括達格列凈）的2型糖尿病患者中，已有急性腎損傷的上市后報告，部分病例需要住院治療和透析。腎功能不全患者（eGFR<60mL/min/1.73m2）、老年患者或接受髓袢利尿劑治療的患者發(fā)生血容量不足或低血壓的風險可能增加。對于具有一個或多個上述特征的患者，在開始安達釋治療前，應評估血容量狀態(tài)和腎功能。開始治療后，監(jiān)測低血壓的體征和癥狀以及腎功能。
酮癥酸中毒
在使用鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑（包括達格列凈）的1型和2型糖尿病患者中，出現酮癥酸中毒的報告，這是一種危及生命的嚴重疾病，需要緊急住院治療（參見不良反應）。在1型糖尿病患者的安慰劑對照試驗中，與接受安慰劑治療的患者相比，接受SGLT2抑制劑治療的患者發(fā)生酮癥酸中毒的風險增加。服用達格列凈的患者已報告了酮癥酸中毒死亡病例。安達釋不適用于治療1型糖尿病患者（參見適應癥）。
如果接受安達釋治療的患者出現與重度代謝性酸中毒相符的體征和癥狀，無論患者的血糖水平如何，應評估其是否出現酮癥酸中毒，因為即使血糖水平低于250mg/dL，也可能出現安達釋導致的酮癥酸中毒。如果懷疑出現酮癥酸中毒，應該停止使用安達釋，對患者進行評價并且立即開始治療。酮癥酸中毒治療通常需要胰島素、液體和碳水化合物的補充。
在許多上市后報告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于當時血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒的典型預期水平（通常低于250mg/dL），因此無法立即識別出酮癥酸中毒，從而延遲了治療。就診時的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸短促。在部分但非全部病例中識別了易觸發(fā)酮癥酸中毒的因素，如胰島素劑量降低、急性發(fā)熱性疾病、因疾病或手術導致的熱量攝入減少、提示胰島素缺乏的胰腺疾�。ɡ�如，1型糖尿病、胰腺炎或胰腺手術史）和酗酒。
在開始安達釋治療前，應考慮患者病史中可能易導致酮癥酸中毒的因素，包括任何原因導致的胰腺胰島素缺乏、熱量限制和酗酒。對于接受安達釋治療的患者，在已知易于發(fā)生酮癥酸中毒的臨床情況下（例如，因急性疾病或手術延長禁食），應考慮監(jiān)測酮癥酸中毒，并暫時停用安達釋。
腎功能不全
安達釋禁用于eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者（參見禁忌）。
達格列凈
對于eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者，不建議使用達格列凈，重度腎功能不全（eGFR低于30mL/min/1.73m2）或ESRD患者禁用。
兩項納入中度腎功能不全患者（分別eGFR為45至<60mL/min/1.73m2和eGFR為30至<60mL/min/1.73m2）的血糖控制研究中評價了達格列凈10mg（參見臨床試驗）。在eGFR為45至<60mL/min/1.73m2的患者研究中，達格列凈的安全性特征與2型糖尿病患者的一般人群相似。盡管與安慰劑組相比，達格列凈組患者的eGFR降低，但治療停止后eGFR通常恢復至基線水平。使用達格列凈控制血糖的腎功能不全患者也可能更易于發(fā)生低血壓，且發(fā)生急性腎功能不全的風險可能更高。在eGFR為30至<60mL/min/1.73m2的患者研究中，達格列凈組13例患者發(fā)生骨折，安慰劑組無患者發(fā)生骨折。
鹽酸二甲雙胍
二甲雙胍主要經腎臟排泄，二甲雙胍蓄積和乳酸酸中毒的風險隨腎功能不全程度加重而增加。eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者禁用。
尿膿毒癥和腎盂腎炎
已有在接受SGLT2抑制劑（包括達格列凈）治療的患者中發(fā)生嚴重尿路感染的報告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染風險。如有指征，則應評估患者的尿路感染體征和癥狀，并及時處理（參見不良反應）。
與胰島素和胰島素促泌劑合并使用引起的低血糖
已知胰島素和胰島素促泌劑（如磺脲類藥物）可引起低血糖。當與胰島素和/或胰島素促泌劑聯(lián)合使用時，安達釋可能增加低血糖的風險（參見不良反應）。因此，與安達釋聯(lián)合使用時，可能需要較低劑量的胰島素或胰島素促泌劑，以將低血糖風險降至最低（參見藥物相互作用）。
會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）
在接受SGLT2抑制劑（包括安達釋）的糖尿病患者中上市后監(jiān)測發(fā)現會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）的報告，該疾病是一種罕見但嚴重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術干預治療。據報道，女性和男性均有病例出現。嚴重的結果包括住院治療、多次手術和死亡。
安達釋治療的患者在生殖器或會陰部出現疼痛或壓痛、紅斑或腫脹，伴有發(fā)燒或不適，應注意鑒別是否為壞死性筋膜炎。如果懷疑，要立即起用廣譜抗生素治療，必要時進行外科清創(chuàng)術。停用安達釋，密切監(jiān)測血糖水平，并提供適當的替代療法進行血糖控制。
維生素B12缺乏
在為期29周的二甲雙胍臨床對照試驗中，觀察到在既往血清維生素B12濃度正常的患者中，約7％的患者其血清濃度降至正常水平以下，但無臨床表現。此種降低可能是由于干擾了B12內因子復合物對維生素B12的吸收，可能與貧血有關，但停用二甲雙胍或補充維生素B12似乎能快速逆轉這種下降。某些患者（維生素B12或者鈣攝入或吸收不充分）似乎容易出現維生素B12水平低于正常的情況。使用安達釋的患者應每年測定一次血液學參數，每2至3年測定一次維生素B12，并管理任何異常（參見不良反應）。
生殖器真菌感染
達格列凈會增加生殖器真菌感染風險。有生殖器真菌感染史的患者更容易發(fā)生生殖器真菌感染（參見不良反應）。所以應監(jiān)測并給予相應治療。

【安達釋禁忌】
以下患者禁用安達釋：
?eGFR低于45mL/min/1.73m2患者（參見注意事項）。
?對達格列凈有嚴重超敏反應史，如速發(fā)嚴重過敏反應或血管性水腫，或對鹽酸二甲雙胍有超敏反應史的患者（參見不良反應）。
?急性或慢性代謝性酸中毒患者，包括伴或不伴昏迷的糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病酮癥酸中毒應使用胰島素治療（參見注意事項）。
【安達釋性狀】
達格列凈二甲雙胍緩釋片(I):安達釋5mg/500mg規(guī)格為橙色雙凸膠囊狀薄膜衣
片，一面凹刻有“1070”和“5/500”，另一面無刻痕，除去包衣后顯白色或類白色。
安達釋10mg/1000mg規(guī)格為黃色至深黃色雙凸橢圓形薄膜衣片，-面凹刻有“1073”和
“10/1000”，另--面無刻痕，除去包衣后顯白色或類白色。
達格列凈二甲雙胍緩釋片(II):安達釋為淺棕色至棕色雙凸橢圓形薄膜衣片，一面
凹刻有“1074”和“2.5/1000”，另一面無刻痕，除去包衣后顯白色或類白色。
達格列凈二甲雙胍緩釋片(II):安達釋為粉色至深粉色雙凸橢圓形薄膜衣片，一面
凹刻有“1071”和“5/1000”，另一面無刻痕，除去包衣后顯白色或類白色。
達格列凈二甲雙胍緩釋片(IV):安達釋為粉色雙凸膠囊狀薄膜衣片，一面凹刻有
“1072”和“10/500”，另-面無刻痕，除去包衣后顯白色或類白色。
【安達釋有效期】
36個月
【安達釋生產企業(yè)】
AstraZenecaPharmaceuticalsLP