百濟(jì)新特藥房提供匹伐他汀鈣片(邦之)說(shuō)明書(shū)，讓您了解匹伐他汀鈣片(邦之)副作用、匹伐他汀鈣片(邦之)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過(guò)商店,專家指導(dǎo)用藥，匹伐他汀鈣片(邦之)說(shuō)明書(shū)如下:

【邦之藥品名稱】
通用名稱：匹伐他汀鈣片
英文名稱：PitavastatinCalciumTablets
漢語(yǔ)拼音：PifatatinggaiPian

【邦之成份】
邦之活性成份為匹伐他汀鈣。
化學(xué)名稱：(+)-雙{(3R,5S,6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸}鈣
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C50H46CaF2N2O8
分子量：880.98

【邦之性狀】
邦之為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色或類白色。

【邦之適應(yīng)癥】
高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。
注意事項(xiàng)：
1.用前必須進(jìn)行充分檢查，確認(rèn)患有高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥后再考慮使用邦之。
2.由于對(duì)家族性高膽固醇血癥中純合體沒(méi)有使用經(jīng)驗(yàn)，所以在治療上只有判定為不得不使用的情況，才考慮作為L(zhǎng)DL-血液成分部分清除等非藥物療法的輔助治療而考慮使用邦之。

【邦之規(guī)格】
（1）1mg（2）2mg

【邦之用法用量】
通常，成人一日1次，晚飯后口服匹伐他汀鈣1-2mg。
按照年齡和治療反應(yīng)適當(dāng)增減劑量，在LDL膽固醇降低不充分的情況下可以增量，每日最大給藥劑量為4mg。
注意事項(xiàng)：
1.肝病患者給藥時(shí)，初始給藥量為每日1mg，最大給藥量為每日2mg。（參照[注意事項(xiàng)]中慎重給藥、[藥代動(dòng)力學(xué)]）
2.由于隨著匹伐他汀鈣給藥量（血藥濃度）的增加，會(huì)有橫紋肌溶解癥有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生，因此增量至4mg時(shí)，要充分注意CK（CPK）升高、肌紅蛋白尿、肌肉痛及無(wú)力感等橫紋肌溶解癥前期癥狀。（國(guó)外臨床試驗(yàn)中8mg以上的給藥由于橫紋肌溶解癥及相關(guān)不良事件的發(fā)生而終止）。

【邦之不良反應(yīng)】
匹伐他汀鈣片在國(guó)外（日本）批準(zhǔn)上市前進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，886例患者中有197例（22.2％）出現(xiàn)了不良反應(yīng)。自（他）覺(jué)癥狀的不良反應(yīng)50例（5.6％），主要癥狀包括腹痛、藥疹、倦怠感、麻木、瘙癢等。臨床檢查值異常有167例（18.8％），主要是γ-GTP升高、CK（CPK）升高、血清ALT（GPT）、血清AST（GOT）升高等。
日本上市后的安全性監(jiān)測(cè)中20002例中有1210例（6.0％）出現(xiàn)了不良反應(yīng)（第5次安全性定期報(bào)告）。

1.嚴(yán)重不良反應(yīng)
1）橫紋肌溶解癥（發(fā)生率不明）：可能會(huì)出現(xiàn)以肌肉痛、乏力感、CK（CPK）升高、血及尿中的肌球蛋白升高為特征的橫紋肌溶解癥。伴隨橫紋肌溶解癥的發(fā)生，可能會(huì)出現(xiàn)急性腎功能衰竭等嚴(yán)重的腎功能障礙，出現(xiàn)這種情況時(shí)，應(yīng)停止給藥。
2）肌病（發(fā)生率不明）：可能會(huì)出現(xiàn)肌病，所以如出現(xiàn)廣泛地肌肉痛、肌肉壓痛或明顯CK（CPK）升高時(shí)須停止給藥。
3）肝功能障礙、黃疸：可能會(huì)出現(xiàn)伴隨ALT（GPT）、AST（GOT）顯著升高的肝功能障礙、黃疸，所以應(yīng)定期進(jìn)行肝功能檢查，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)停止給藥，進(jìn)行妥善處理。
4）血小板減少（發(fā)生率不明）：可能會(huì)出現(xiàn)血小板減少，所以應(yīng)注意進(jìn)行血液檢查，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)停止給藥，進(jìn)行妥善處理。

2.其他不良反應(yīng)（日本資料）

【邦之禁忌】
1.下列患者禁止給藥：
1）對(duì)邦之成份有既往過(guò)敏史的患者。
2）重癥肝病患者或膽道閉塞的患者（這些患者服用本藥可能導(dǎo)致血藥濃度升高，不良反應(yīng)發(fā)生頻率增高，并有使肝功能進(jìn)一步惡化的可能。）。（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）
3）正服用環(huán)孢菌素的患者（可能導(dǎo)致血藥濃度升高，不良反應(yīng)發(fā)生頻率增高。可能發(fā)生橫紋肌溶解癥等嚴(yán)重的不良反應(yīng)）。（參照[藥物相互作用]、[藥代動(dòng)力學(xué)]）
4）孕婦及可能妊娠的婦女和哺乳期婦女。（參照[孕婦及哺乳期婦女用藥]）
2.以下患者原則上禁止給藥，但如有必要可慎重給藥：
腎功能相關(guān)的臨床檢查值異常的患者，只限于判斷本要與貝特類藥物在臨床上不得不合并用藥的情況（易引起橫紋肌溶解癥）。（參照[藥物相互作用]）

【邦之注意事項(xiàng)】
1.慎重給藥（以下患者需慎重給藥）
1）肝病患者或有既往病史的患者、酒精中毒者（本藥物主要分布和作用于肝臟，有使肝功能進(jìn)一步惡化的可能。另外，對(duì)酒精中毒者，有易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報(bào)告）。
2）腎病患者或有既往病史的患者（橫紋肌溶解癥的報(bào)告病例大多是有腎功能障礙的患者，另外發(fā)現(xiàn)伴隨橫紋肌溶解癥可以發(fā)生急劇的腎功能惡化）。
3）正在服用貝特類藥物（苯扎貝特等），煙酸的患者（易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥）。（參照[藥物相互作用]項(xiàng)）
4）甲狀腺機(jī)能低下癥患者、遺傳性肌疾病（肌營(yíng)養(yǎng)障礙等）或有家族史患者、藥物性肌障礙的既往史患者（有易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報(bào)告）。
5）老年患者（參照[老年患者用藥]）。
2.重要的基本注意事項(xiàng)
在使用本藥的情況下以下幾點(diǎn)要充分注意。
1）使用邦之前，首先采用治療高脂血癥的基本療法-食物療法，以及減少如高血壓、吸煙等引起缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素和進(jìn)一步運(yùn)動(dòng)療法。
2）從服藥開(kāi)始到12周之間至少要檢查肝功能1次，以后定期（如半年1次）檢查。
3）服藥過(guò)程中要定期檢查血中脂質(zhì)值，如發(fā)現(xiàn)對(duì)治療無(wú)反應(yīng)時(shí)應(yīng)停止給藥。
3.使用注意事項(xiàng)
交付患者邦之時(shí)，知道患者將藥片從鋁塑泡罩包裝中取出后服用。（有由于誤服鋁塑泡罩包裝板，硬角刺入食道粘膜，引起穿孔，并發(fā)縱膈炎等嚴(yán)重合并癥的報(bào)告）
4.其他注意事項(xiàng)
狗的經(jīng)口給藥試驗(yàn)（3mg/kg/日以上3個(gè)月，1mg/kg/日以上12個(gè)月）發(fā)現(xiàn)有白內(nèi)障的發(fā)生。但其他動(dòng)物（大鼠、猴子）未見(jiàn)類似情況發(fā)生。

【邦之孕婦及哺乳期婦女用藥】
1.孕婦或可能妊娠的婦女禁止給藥。[關(guān)于妊娠中給藥安全性還未得到證實(shí)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（大鼠）的圍產(chǎn)期和哺乳期給藥試驗(yàn)（1mg/kg以上）中，雌性動(dòng)物在分娩前后出現(xiàn)死亡。另外在兔的器官形成期給藥試驗(yàn)（0.3mg/kg以上）也發(fā)現(xiàn)雌性動(dòng)物的死亡。給予大鼠大量的其他HMG-CoA還原酶抑制劑時(shí)有出現(xiàn)胎兒骨骼畸形的報(bào)告。還有人類在妊娠3個(gè)月內(nèi)服用了其他的HMG-CoA還原酶抑制劑后出現(xiàn)了胎兒先天性畸形的報(bào)告]
2.哺乳期禁止給藥。[動(dòng)物試驗(yàn)（大鼠）發(fā)現(xiàn)會(huì)向乳汁轉(zhuǎn)移]

【邦之兒童用藥】
兒童用藥的安全性尚未得到證實(shí)（沒(méi)有使用經(jīng)驗(yàn)）。

【邦之老年用藥】
一般的高齡患者都生理機(jī)能下降，如發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)則應(yīng)注意減量使用。（有易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報(bào)告）

【邦之藥物相互作用】
本制劑幾乎不被肝的藥物代謝酶P450（CYP）代謝（CYP2C9有很少的代謝）。
1.合并用藥禁忌-不要合并使用
藥物：環(huán)孢菌素
癥狀：易出現(xiàn)伴隨急劇的腎功能惡化的橫紋肌溶解癥等嚴(yán)重不良事件。
機(jī)制：由于環(huán)孢菌素使本藥的血藥濃度上升。（Cmax6.6倍、AUC4.6倍）
2.原則合并用藥禁忌-原則上不合并使用
腎功能檢查值異常的患者，原則上市不能合并用藥的，只有在臨床上判斷不得不使用的情況下才可以慎重合并使用。
藥物：貝特類藥物苯扎貝特等
癥狀：易出現(xiàn)伴隨急劇腎功能惡化的橫紋肌溶解癥。如果大仙有自覺(jué)癥狀（肌肉痛、乏力感）、CK（CPK）升高、血和尿中的肌球蛋白升高以及血清肌酐升高等腎功能惡化的情況，應(yīng)立刻停止使用本藥。
危險(xiǎn)因素：出現(xiàn)于腎功能相關(guān)的臨床檢驗(yàn)值的異常。
3.合并用藥注意事項(xiàng)-合并用藥時(shí)須注意的事項(xiàng)
藥物：貝特類藥物苯扎貝特類、煙酸
癥狀：易出現(xiàn)伴隨急劇腎功能惡化的橫紋肌溶解癥。如果大仙有自覺(jué)癥狀（肌肉痛、乏力感）、CK（CPK）升高、血和尿中的肌球蛋白升高以及血清肌酐升高等腎功能惡化的情況，應(yīng)立刻停止使用本藥。
機(jī)制：與有無(wú)腎功能障礙無(wú)關(guān)，兩種藥物都有引起橫紋肌溶解癥的報(bào)告。
危險(xiǎn)因素：有腎病的情況。
藥物：考來(lái)西胺
癥狀：因有使本藥的血藥濃度降低的可能性，故服用考來(lái)西胺后需間隔充分時(shí)間后再服用本藥。
機(jī)制：同時(shí)給藥可能會(huì)降低本藥的吸收。

【邦之藥物過(guò)量】
藥物過(guò)量尚無(wú)特殊治療措施。一旦出現(xiàn)藥物過(guò)量，應(yīng)根據(jù)需要采取對(duì)癥治療及支持性治療措施。由于大量匹伐他汀與血漿蛋白結(jié)合，血液透析不能明顯加速匹伐他汀的清除。

【邦之藥理毒理】
匹伐他汀鈣是通過(guò)拮抗性抑制合成膽固醇途徑所必須的限速酶-HMG-CoA還原酶，從而阻止肝臟內(nèi)膽固醇的合成。其結(jié)果促進(jìn)了肝臟內(nèi)的LDL受體表達(dá)，使從雪中到肝臟的LDL攝取增加，因此血漿總膽固醇下降。另外，由于肝臟內(nèi)持續(xù)的膽固醇合成障礙，也導(dǎo)致了向血液中分泌的VDL減少，從而血漿中的甘油三酯下降。
1.HMG-CoA還原酶的抑制作用
匹伐他汀鈣利用大鼠的肝微粒體的試驗(yàn)中，對(duì)HMG-CoA還原酶具有拮抗性的阻斷作用，阻斷作用的IC50值為6.8nM（體外試驗(yàn)）。
2.膽固醇的合成抑制作用
匹伐他汀鈣在利用人肝癌由來(lái)細(xì)胞（HepG2）的試驗(yàn)中，在一定濃度下對(duì)于膽固醇合成有抑制作用（體外試驗(yàn)）。另外，經(jīng)口給藥的肝臟抑制膽固醇的合成作用是有選擇性的（大鼠）。
3.降血脂作用
口服匹伐他汀鈣可顯著降低血漿中的總膽固醇和甘油三酯（狗、豚鼠）。
4.抑制脂質(zhì)蓄積和內(nèi)膜肥厚的作用
匹伐他汀鈣可以抑制載有氧化的LDL巨噬細(xì)胞（小鼠單球由來(lái)株細(xì)胞）內(nèi)膽甾醇酯的蓄積（體外試驗(yàn)）。另外，經(jīng)口服給藥對(duì)于頸動(dòng)脈磨損的模型也有明顯的抑制內(nèi)膜肥厚的作用（兔子）。
5.作用機(jī)制
1）LDL受體表達(dá)的促進(jìn)作用
匹伐他汀鈣對(duì)于HepG2細(xì)胞的LDL受體mRNA的表達(dá)起促進(jìn)作用，增加LDL的結(jié)合量，攝取量，ApoB的分解量（體外試驗(yàn)）。另外，口服時(shí)，與用量正相關(guān)地促進(jìn)LDL受體的表達(dá)（豚鼠）。
2）VLDL分泌降低作用
口服匹伐他汀鈣，可明顯地降低VLDL-甘油三酯的分泌（豚鼠）。

【邦之藥代動(dòng)力學(xué)】
1.國(guó)外健康成人的體內(nèi)動(dòng)態(tài)
1）單次口服給藥的血藥濃度
國(guó)外文獻(xiàn)資料顯示，日本健康成年男子各6名空腹單次口服匹伐他汀鈣2mg、4mg時(shí)，血漿中主要存在原形藥物和其主要代謝產(chǎn)物內(nèi)酯體。2mg給藥后的原形藥物的藥代動(dòng)力參數(shù)如下表所示。食物對(duì)于原形藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響為：餐后單次給藥和空腹單次給藥相比，出現(xiàn)Tmax延遲和Cmax的下降，但餐前和餐后給藥的AUC無(wú)明顯差異。
2）重復(fù)口服給藥的血藥濃度
國(guó)外文獻(xiàn)資料顯示，日本6名健康成年男子早餐后每日一次口服匹伐他汀鈣4mg，連續(xù)7日重復(fù)給藥，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下表所示，重復(fù)給藥引起的變動(dòng)很小，T1/2約為11小時(shí)。
另外，高齡者6名與非高齡者5名每日一次連續(xù)5天口服匹伐他汀鈣2mg時(shí)，兩組的藥代參數(shù)無(wú)明顯差異。
3）與環(huán)孢素合并用藥時(shí)的血藥濃度（國(guó)外數(shù)據(jù)）
6名健康成年男子1日1次連續(xù)6天口服匹伐他汀鈣2mg，第6天匹伐他汀鈣給藥前1小時(shí)，單次口服給藥環(huán)孢素2mg/kg，血漿中濃度AUC增加到4.6倍，Cmax增加到6.6倍。
4）與貝特類藥物合并用藥時(shí)的血藥濃度（國(guó)外數(shù)據(jù)，非日本人）
24名健康成人1日1次連續(xù)6天口服匹伐他汀鈣4mg，從第8天開(kāi)始于非諾貝特和吉非羅齊合并用藥7天，血漿中濃度（AUC）非諾貝特增加到1.2倍，吉非羅齊增加到1.4倍。
2.國(guó)內(nèi)健康成人的體內(nèi)動(dòng)態(tài)
1）單次口服給藥的血藥濃度
中國(guó)健康成人的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，邦之1mg、2mg、4mg單次空腹口服后（n=10）吸收迅速，吸收程度歲劑量增加而成比例增加（在1-4mg劑量范圍內(nèi)符合線性藥代動(dòng)力學(xué)特征）。
餐后單次給藥和空腹單次給藥相比（n=10），出現(xiàn)Tmax延遲和Cmax下降，但空腹喝餐后給藥的AUC無(wú)明顯差異。
與日本人藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相比，邦之的Tmax和Cmax無(wú)明顯差異，AUC較高。食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響與國(guó)外（日本）文獻(xiàn)報(bào)道一致。
2）重復(fù)口服給藥的血藥濃度
中國(guó)健康成人的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，邦之2mg一日一次早餐后服用（n=10），連續(xù)7天，藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯改變，未見(jiàn)藥物蓄積現(xiàn)象。
3.肝功能障礙者的體內(nèi)動(dòng)態(tài)（國(guó)外資料）
1）肝硬化患者（非日本人數(shù)據(jù)）
肝硬化患者12名和健康成人6名單次口服匹伐他汀鈣2mg時(shí)，血漿中濃度與健康成人相比，Child-PughgradeA患者的Cmax為健康成人的1.3倍，AUC為1.6倍，Child-PughgradeB患者的Cmax為健康成人的2.7倍，AUC為3.9倍。
2）脂肪肝
肝功能障礙者（脂肪肝）6名與肝功能正常者6名1日1次連續(xù)7天口服匹伐他汀鈣2mg，對(duì)藥物動(dòng)態(tài)的影響很小。
4.尿中排泄（國(guó)外數(shù)據(jù)）
健康成年男性各6名分別單次口服匹伐他汀鈣2mg、4mg，尿中的藥物排泄率很低，原形藥物不到0.6％，內(nèi)酯體不到1.3％，總計(jì)不到2％。
健康成年男性6名連續(xù)7天每日一次口服匹伐他汀鈣4mg，尿中原形藥物與和內(nèi)酯體的排泄率從第1次給藥到第7天給藥沒(méi)有增加，并隨著停止給藥而迅速減少。
5.代謝
匹伐他汀鈣在體內(nèi)通過(guò)環(huán)化為內(nèi)酯體，側(cè)鏈的β氧化，喹啉環(huán)的羥基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸內(nèi)聚化等方法進(jìn)行代謝，主要通過(guò)糞便排泄（大鼠，狗）。
在人體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)血中有原形藥物和其主要代謝產(chǎn)物內(nèi)酯體，其代謝產(chǎn)物如丙酸的衍生物，8-羥基化體只發(fā)現(xiàn)極少量的存在。同樣尿中也只發(fā)現(xiàn)極少量的原形藥物，內(nèi)酯體、脫氫內(nèi)酯體、8-羥基化體和他們的內(nèi)聚體。
6.藥物代謝酶
匹伐他汀鈣在采用人肝微粒體的代謝試驗(yàn)中，只有很少被代謝，主要由CUP2C9產(chǎn)生8位羥基體（體外試驗(yàn)）。
在對(duì)于CYPF分子種類的模型基質(zhì)的抑制試驗(yàn)中，CYP2C9的基質(zhì)甲苯磺丁脲，CYP3A4的基質(zhì)睪酮的代謝沒(méi)有影響（體外試驗(yàn)）。
7.血漿蛋白結(jié)合率
匹伐他汀鈣血漿蛋白結(jié)合率很高，在人血漿及4％人血清白蛋白中的結(jié)合率為99.5-99.6％，在0.06％人α1酸性糖蛋白中的結(jié)合率為94.3-94.9％（體外試驗(yàn)）。

【邦之貯藏】
遮光，密封，在陰涼處（不超過(guò)20℃）保存

【邦之包裝】
鋁塑泡罩包裝，每板7片，每盒1板。

【邦之有效期】
24個(gè)月

【邦之執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
YBH01942011

【邦之批準(zhǔn)文號(hào)】
1mg國(guó)藥準(zhǔn)字H20110050
2mg國(guó)藥準(zhǔn)字H20110051

【邦之生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司
生產(chǎn)地址：江蘇省徐州市金山橋開(kāi)發(fā)區(qū)綜合區(qū)洞山南側(cè)