百濟新特藥房提供甲苯磺酸艾多沙班片(里先安)說明書，讓您了解甲苯磺酸艾多沙班片(里先安)副作用、甲苯磺酸艾多沙班片(里先安)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，甲苯磺酸艾多沙班片(里先安)說明書如下:

【里先安藥品名稱】
通用名稱：甲苯磺酸艾多沙班片商品名稱：里先安/LIXIANA英文名稱：EdoxabanTosilateTablets漢語拼音：JiabenhuagnsuanAisuoshabanPian
【里先安警示語】
提前停用里先安將使缺血性事件風險升高：在無充分的替代抗凝治療的情況下，提前停用任何口服抗凝劑，將使缺血性事件風險升高。如果因病理性出血或已完成治療之外的原因而停用里先安時，需考慮給予另一種抗凝劑。脊柱/硬膜外血腫：在接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺時接受艾多沙班治療的患者中可能發生脊柱/硬膜外血腫。這些血腫可能導致長期或永久性癱瘓。在安排患者接受脊柱手術時需考慮這些風險。可能使這些患者發生硬膜外或脊柱血腫風險升高的因素包括：使用留置導管；同時使用影響止血的其他藥物，例如非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、血小板抑制劑、其他抗凝劑；創傷性或反復的硬膜外或脊椎穿刺史；脊柱畸形或脊柱手術史。艾多沙班給藥與椎管內手術的最佳間隔時間尚不清楚（參見[注意事項]）。需對患者進行密切觀察，以發現神經功能損傷的體征及癥狀。如果發現神經功能損傷，必須進行緊急治療。對于已經或即將接受抗凝治療以預防血栓的患者，在進行硬膜外麻醉或脊椎穿刺前應進行獲益與風險評估（參見[注意事項]）。
【里先安成份】
里先安活性成份為甲苯磺酸艾多沙班。化學名稱:N-(5-氧吡啶-2-基)-N"-[(1S.2R.4S)-4-(N,N-二甲氨甲酰基)-2-(5-甲基-4.5.6.7-四氫[1.3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-甲酰胺基)環己基]草酰胺，單(4-甲基苯磺酸鹽)一水合物分子式:C24H30ClN7O4S·C7H8O3S·H2O分子量:738.27
【里先安性狀】
里先安為橙色圓形薄膜衣片，一面凹刻有"DSCL15”字樣(規格15mg)，或為粉色圓形薄膜衣片，一面凹刻有"DSCL30”字樣(規格30mg);或為黃色圓形薄膜衣片，一面凹刻有"DSCL60"字樣(規格60mg)。
【里先安適應癥】
1.用于伴有一個或多個風險因素（如充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、既往卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）病史）的非瓣膜性房顫（NVAF）成人患者，預防卒中和體循環栓塞。2.用于治療成人深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE），以及預防成人深靜脈血栓和肺栓塞復發。（血液動力學不穩定的PE患者用藥參見[注意事項]）。
【里先安規格】
按C24H30ClN7O4S計（1）15mg（2）30mg（3）60mg
【里先安用法用量】
用法:口服，里先安可與食物同服，也可以單獨服用（參見(藥代動力學)）。
劑量
預防卒中和體循環栓塞:艾多沙班推薦劑量為60mg，每日1次。
非瓣膜性房顫（NVAF）患者采用艾多沙班治療時應長期使用。
治療深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE），預防復發性深靜脈血栓和肺栓塞（靜脈血栓栓塞，VTE）:艾多沙班推薦劑量為60mg，每日1次，經初始非口服抗凝劑治療至少5天后開始給藥（參見(臨床試驗)）。不得同時給予艾多沙班和非口服抗凝劑。
在謹慎評估治療獲益和出血風險之后，應根據個體情況確定
【里先安不良反應】
安全性特征總結：在2項3期研究中，包括21105例NVAF患者（ENGAGEAF-TIMI48研究）和8292例VTE（DVT和PE）患者（Hokusai-VTE研究），評價了艾多沙班的安全性。艾多沙班60mg組（包括劑量減至30mg），ENGAGEAF-TIMI48研究中7012例患者平均藥物暴露時間為2.5年，Hokusai-VTE研究中4118例患者平均藥物暴露時間為251天。艾多沙班60mg組（包括劑量減至30mg），ENGAGEAF-TIMI48研究有2256（32.2％）例患者發生不良反應，Hokusai-VTE研究有1249例（30.3％）。在2項研究中，艾多沙班60mg組最常見的出血相關不良反應（基于選定的術語）包括皮膚軟組織出血（達5.9％）和鼻衄（達4.7％），而Hokusai-VTE研究最常見的出血相關不良反應為陰道出血（9.0％）。出血可能發生在任意部位，可能為重度甚至致死（參見[注意事項]）。艾多沙班其他常見不良反應為貧血、皮疹和肝功能檢查異常。ENGAGEAF-TIMI48研究中，艾多沙班60mg劑量最常見的不良反應之一為肝功能異常，艾多沙班與華法林比較，不良反應發生率分別為4.8％和4.6％。艾多沙班60mg組，ENGAGEAF-TIMI48研究有15例（0.2％）患者出現嚴重性不良事件：間質性肺病（ILD），華法林組為7例（0.1％）。2組中的許多患者存在使用胺碘酮或合并感染性肺炎的混雜因素，而既往報道認為胺碘酮與ILD相關。整個試驗期間，里先安60mg劑量組和華法林組分別有5例和0例ILD死亡病例。尚未確立艾多沙班和ILD之間的相關性。NVAF和VTE患者不良反應列表不良反應總結：下文總結出了2個關鍵3期研究VTE（DVT和PE）（Hokusai-VTE研究）和AF（ENGAGEAF-TIMI48研究）2個適應癥的患者發生的不良反應。按系統器官分類和發生頻率，將不良反應分類如下：十分常見（≥1/10）；常見（≥1/100-<1/10）；偶見（≥1/1000-<1/100）；罕見（≥1/10000-<1/1000）；十分罕見（<1/10000），未知（根據現有數據無法估算）。血液與淋巴系統疾病常見：貧血，偶見：血小板減少。免疫系統疾病偶見：超敏反應，罕見：速發過敏反應、過敏性水腫。神經系統疾病常見：頭暈、頭痛，偶見：顱內出血（ICH），罕見：蛛網膜下腔出血。眼部疾病偶見：結膜/鞏膜出血、眼內出血。心臟疾病罕見：心包出血。血管疾病偶見：其它出血。呼吸、胸及縱隔疾病常見：鼻衄，偶見：咯血。胃腸道疾病常見：下消化道出血、上消化道出血、口腔/咽部出血、惡心、腹痛，罕見：腹膜后出血。肝膽疾病常見：血膽紅素升高、Y-谷氨酰轉移酶升高，偶見：血液堿性磷酸酶升高、轉氨酶升高、門冬氨酸氨基轉移酶升高。皮膚及皮下組織疾病常見：皮膚軟組織出血、皮疹、瘙癢，偶見：蕁麻疹。肌肉骨骼及結締組織疾病罕見：肌內出血（不伴有筋膜室綜合征）、關節內出血。腎臟及泌尿系統疾病常見：肉眼可見的血尿/尿道出血。生殖系統及乳腺疾病常見：陰道出血（報告率基于臨床試驗中的女性人群。陰道出血在50歲以下女性患者中常見，但在50歲以上女性患者中偶見）。全身性疾病及給藥部位疾病常見：穿刺部位出血。檢查常見：肝功能檢查異常。損傷，中毒及手術并發癥偶見：手術部位出血，罕見：硬膜下出血、手術出血。特殊關注的不良反應：根據藥理作用機制，里先安可能增加組織器官隱血或明顯出血風險，進而導致出血后的貧血。體征、癥狀和嚴重度（包括致死性結果）因出血部位、級別或程度和/或貧血而不同（參見[藥物過量]出血控制）。臨床研究顯示，與VKA治療相比，接受艾多沙班長期治療的患者出現粘膜出血（如鼻衄、胃腸道出血、泌尿生殖系統出血）和貧血較常見。因此，除進行充分的臨床觀察之外，對血紅蛋白/紅細胞壓積的實驗室檢查結果做出恰當判斷，可有助于發現隱匿性出血。某些患者組的出血風險可能升高，如，無法控制的重度動脈高壓患者和/或正在接受影響止血的合并治療患者（參見[注意事項]中的出血風險）。月經出血可能增多和/或時間延長。出血并發癥可能表現為虛弱、蒼白、頭暈、頭痛或不明原因的腫脹、呼吸困難和不明原因的休克。據報道，里先安的已知并發癥可繼發于重度出血，如血流灌注不足導致的筋膜室綜合征和腎衰竭。因此，評價任何抗凝治療患者的病情時均應考慮出血的可能性。
【里先安禁忌】
對里先安活性成份或者其它輔料過敏的患者。有臨床明顯活動性出血的患者。伴有凝血障礙和臨床相關出血風險的肝病患者。具有大出血顯著風險的病灶或病情，例如目前或近期患有胃腸道潰瘍，存在出血風險較高的惡性腫瘤，近期發生腦部或脊椎損傷，近期接受腦部、脊椎或眼科手術，近期發生顱內出血，已知或疑似的食管靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或重大脊椎內或腦內血管畸形。無法控制的重度高血壓。除了轉換為口服抗凝劑治療，或給予維持中心靜脈或動脈導管通暢所需劑量普通肝素（UFH）的特殊情況之外，禁用任何其它抗凝劑的伴隨治療，例如UFH、低分子肝素（依諾肝素、達肝素等）、肝素衍生物（磺達肝癸鈉等）、口服抗凝劑（華法林、達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等）。妊娠和哺乳期婦女（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。
【里先安注意事項】
里先安15mg不適用于單獨使用，可能導致療效不足，僅適用于從里先安30mg（存在1種或1種以上導致暴露量升高的臨床因素的患者；參見[用法用量]“NVAF和VTE（DVT和PE）患者中劑量總結”）轉換為VKA過程中，與適量的VKA聯合治療（參見[用法用量]“從其他藥物轉換為里先安或從里先安轉換為其他藥物”）。NVAF患者停用里先安將使卒中風險升高：在無充分的替代抗凝治療的情況下，提前停用任何口服抗凝劑，將使缺血性事件風險升高。如果因病理性出血或已完成治療之外的原因而停用里先安時，需考慮給予另一種抗凝劑。出血風險：艾多沙班增加出血風險，可導致嚴重、潛在致死性出血。與其他抗凝劑一樣，建議出血風險增加的患者慎用里先安。若出現重度出血，應中止里先安給藥（參見[不良反應]和[藥物過量]）。臨床研究顯示，與VKA治療相比，接受艾多沙班長期治療的患者出現粘膜出血（如鼻衄，胃腸道出血，泌尿生殖系統出血）和貧血較常見。因此，除進行充分的臨床觀察之外，對血紅蛋白/紅細胞壓積的實驗室檢查結果做出恰當判斷，可有助于發現隱匿性出血。幾個亞組的患者（如下所述）出血風險增加。開始治療后，密切監測這些患者的出血并發癥和貧血的體征和癥狀（參見[不良反應]）。未知原因血紅蛋白或血壓下降時，應查找出血點。在接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺時接受艾多沙班治療的患者中可能發生脊柱/硬膜外血腫。在安排患者接受脊柱手術時需考慮這些風險，并評價可能使這些患者發生硬膜外或脊柱血腫風險升高的因素。采用標準實驗室檢查不能可靠地監測里先安的抗凝作用。尚無針對艾多沙班的特異性的拮抗劑（參見[藥物過量]）。血液透析不能顯著改變艾多沙班的清除（參見[藥代動力學]）。老年患者：老年患者合用里先安與乙酰水楊酸（ASA）具有潛在的較高出血風險（參見[藥物相互作用]），應慎用。腎損害：與腎功能正常受試者相比，輕度腎損害（CrCL>50-80mL/min）、中度腎損害（CrCL30-50mL/min）和重度腎損害（CrCL<30mL/min但無需透析）受試者的血漿AUC分別增加32％、74％和72％（參見[用法用量]劑量調整）。終末期腎病或透析患者，不推薦使用里先安（參見[用法用量]和[藥代動力學]）。NVAF患者的腎功能：與用藥管理良好的華法林治療相比，在肌酐清除率升高的情況下，艾多沙班的療效有降低的趨勢（參見[臨床試驗]）。因此，需謹慎評估患者的血栓栓塞和出血風險后，艾多沙班才可用于高肌酐清除率的NVAF患者。腎功能評估：適用里先安治療的所有患者均應在治療開始時和治療中監測肌酐清除率（CrCL）（參見[用法用量]）。肝損害：重度肝損害患者，不推薦使用里先安（參見[用法用量]和[藥代動力學]）。輕度或中度肝損害患者應慎用里先安（參見[用法用量]）。臨床試驗未納入肝酶升高（ALT/AST>2xULN）或總膽紅素≥1.5xULN的患者。因此，該人群應慎用里先安（參見[用法用量]和[藥代動力學]）。開始里先安治療前應檢查肝功能。推薦接受里先安治療1年以上的患者定期監測肝功能。因手術及其他干預治療而停藥：如果為了降低手術或其他干預過程的出血風險而必須停止抗凝治療，則必須在干預前的至少24小時停止使用里先安，以降低出血風險。在決定是否將某個干預過程延遲至艾多沙班最后一次給藥24小時后時，必須權衡出血風險的升高與干預治療的緊迫性。考慮到里先安的抗凝治療在1-2小時起效，在手術或其他干預過程之后，一旦確定已充分止血，應該立即重新使用里先安。如果在手術干預期間或之后無法服用口服藥物，考慮給予非口服抗凝劑，之后轉換為口服里先安，每日1次（參見[用法用量]）。與其它影響止血的藥物的相互作用：合并使用影響止血作用的藥物可能增加出血風險。包括乙酰水楊酸（ASA）、P2Y12血小板抑制劑、其他抗血栓藥、溶栓治療、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）和慢性非甾體類抗炎藥（NSAIDs類藥物）（參見[藥物相互作用]）。使用人工心臟瓣膜和中重度二尖瓣狹窄患者：尚未在伴有或不伴有房顫的人工心臟瓣膜患者和植入生物心臟瓣膜后的前3個月患者，或中、重度二尖瓣狹窄患者中進行過艾多沙班研究。因此，不推薦上述患者使用里先安。血液動力學不穩定的PE患者或需溶栓或肺動脈取栓術的患者：尚未在血流動力學不穩定或可能需要溶栓或肺動脈取栓術的PE患者中研究艾多沙班的安全性和療效，因此不推薦將艾多沙班作為普通肝素的替代治療用于此類PE患者。活動性癌癥患者：尚未確定艾多沙班在活動性癌癥患者中用于治療和/或預防VTE的療效和安全性。凝血參數實驗室檢查：盡管艾多沙班治療不需要常規監測，但可通過校準的抗凝血因子Xa定量測定來評估抗凝作用，在特殊情況下有助于臨床決策，如藥物過量和緊急外科手術（參見[藥代動力學]）。通過抑制Xa因子，艾多沙班延長標準凝血試驗時間，如凝血酶原時間（PT）、INR和活化部分凝血活酶時間（aPTT）。在預定治療劑量下觀測到的凝血試驗時間變化很小，變異性程度高，并對監測艾多沙班的抗凝作用無意義。對駕駛和機械操作能力的影響：里先安對駕駛和機械操作能力無影響或幾乎無影響。
【里先安孕婦及哺乳期婦女用藥】
育齡婦女：育齡婦女在接受艾多沙班治療期間應采取避孕措施。妊娠：尚未確定艾多沙班在孕婦中的安全性和療效。動物研究顯示有生殖毒性（參見[藥理毒理]）。由于潛在的生殖毒性和內源的出血風險，且有證據表明艾多沙班可通過胎盤，故里先安禁用于妊娠期婦女（參見[禁忌]）。哺乳期：尚未確定艾多沙班在哺乳期婦女中的安全性和療效。動物試驗數據表明艾多沙班可分泌至乳汁。因此，里先安禁用于哺乳期婦女（參見[禁忌]）。必須決定究竟是停止哺乳還是停止艾多沙班治療。生育力：尚未在人體中進行過評價艾多沙班對生育力產生影響的專門研究。在對雄性和雌性大鼠生育力所做的一項研究中，未觀察到任何影響。（參見[藥理毒理]）。
【里先安兒童用藥】
尚未確定兒童和18歲以下青少年患者使用里先安的安全性和療效，尚無可用數據。
【里先安老年用藥】
無需減量（參見[藥代動力學]）。
【里先安藥物相互作用】
艾多沙班主要在上消化道（GI）吸收。因此，增加胃排空和腸蠕動的藥物或疾病可能減少艾多沙班的溶解和吸收。P-gp抑制劑：艾多沙班是外排轉運蛋白P-gp的底物。藥代動力學（PK）研究顯示，艾多沙班與P-gp抑制劑（環孢素、決奈達隆、紅霉素、酮康唑、奎尼丁或維拉帕米）合并使用后，艾多沙班血漿濃度增加。艾多沙班與環孢素、決奈達隆、紅霉素或酮康唑合并用藥時劑量需減少至30mg，每日1次。臨床數據表明，艾多沙班與奎尼丁、維拉帕米、或胺碘酮合并用藥時，無需減少劑量（參見[用法用量]）。尚未研究艾多沙班與其他P-gp抑制劑（包括HIV蛋白酶抑制劑）合并用藥。與以下P-gp抑制劑合并用藥時，里先安須使用30mg每日1次的劑量：環孢素：環孢素單劑量500mg與艾多沙班單劑量60mg合并用藥后，艾多沙班的AUC和Cmax分別增加73％和74％。決奈達隆：決奈達隆400mg每日2次治療7天，第5天合用單劑量艾多沙班60mg顯示，艾多沙班的AUC和Cmax分別增加85％和46％。紅霉素：紅霉素500mg每日4次治療8天，第7天合用單劑量艾多沙班60mg顯示，艾多沙班的AUC和Cmax分別增加85％和68％。酮康唑：酮康唑400mg每日1次治療7天，第4天合用單劑量艾多沙班60mg顯示，艾多沙班的AUC和Cmax分別增加87％和89％。與以下P-gp抑制劑合并用藥時，推薦使用里先安60mg每日1次的劑量：奎尼丁：奎尼丁300mg，第1天和第4天每日1次，第2天和第3天每日3次，第3天合用單劑量艾多沙班60mg，艾多沙班用藥后24小時AUC和Cmax分別增加77％和85％。維拉帕米：維拉帕米240mg每日1次治療11天，第10天合用單劑量艾多沙班60mg顯示，艾多沙班的AUC和Cmax約增加53％。胺碘酮：胺碘酮400mg合用艾多沙班60mg每日1次，AUC升高40％，Cmax升高66％。該變化無臨床意義。治療NVAF的ENGAGEAF-TIMI48研究顯示，合用和未合用胺碘酮的受試者中療效和安全性結果相似。P-gp誘導劑：艾多沙班與P-gp誘導劑利福平合用導致艾多沙班平均AUC降低和半衰期縮短，其藥效學作用也可能降低。艾多沙班與其他P-gp誘導劑（如，苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥或貫葉連翹）合用可導致艾多沙班血漿濃度下降。艾多沙班與P-gp誘導劑合用時應謹慎。P-gp底物：地高辛：艾多沙班60mg每日1次（第1-14天）與地高辛0.25mg每日2次（第8天和第9天）和0.25mg每日1次（第10-14天）多次合用后，艾多沙班Cmax升高17％，達穩態時對AUC和腎清除率無顯著影響。另外，艾多沙班對地高辛藥代動力學（PK）影響的研究中，結果顯示地高辛Cmax升高約28％，AUC升高7％。上述結果不具有臨床意義。里先安與地高辛合用時無需調整劑量。抗凝劑、抗血小板藥、NSAIDs和SSRIs/SNRIs抗凝劑：因出血風險增加，艾多沙班禁止與其他抗凝劑合用（參見[禁忌]）。乙酰水楊酸（ASA）：與單獨用藥相比，ASA（100或325mg）與艾多沙班合用的出血時間延長。與高劑量ASA（325mg）合用，艾多沙班的穩態Cmax和AUC分別增加35％和32％。不推薦艾多沙班與高劑量ASA（325mg）長期合用。與高于100mg劑量的ASA合用須在醫療監護下進行。在臨床研究中允許與ASA（低劑量≤100mg/天）、其它抗血小板藥物和噻吩并吡啶類藥物合用，與非合并用藥相比，大出血事件增加約2倍，但艾多沙班和華法林組程度相似（參見[注意事項]）。單次給藥后或穩態時，合用低劑量ASA（≤100mg）不影響艾多沙班的峰值或總暴露量。艾多沙班可與低劑量ASA（≤100mg/天）合用。血小板抑制劑：ENGAGEAF-TIMI48研究允許合并使用噻吩并吡啶類藥物（如，氯吡格雷），合并用藥后臨床相關出血風險增加，但艾多沙班組出血風險低于華法林組（參見[注意事項]）。艾多沙班與雙聯抗血小板治療或溶栓藥聯合治療的經驗有限。NSAIDs：與單獨用藥相比，萘普生與艾多沙班合用的出血時間延長。萘普生對艾多沙班的Cmax和AUC無影響。臨床研究顯示，與NSAIDs藥物合用導致臨床相關出血增加。不推薦艾多沙班與NSAIDs藥物長期合并使用。SSRIs/SNRIs：同其它抗凝劑一樣，因已報告的對血小板的影響，與SSRIs或SNRIs合用，存在患者出血風險升高的可能性。艾多沙班對其它藥物的影響：與艾多沙班合用后地高辛的Cmax增加28％；但對AUC無影響。艾多沙班對奎尼丁的Cmax和AUC無影響。艾多沙班與維拉帕米合用后，維拉帕米Cmax和AUC分別下降14％和16％。
【里先安藥物過量】
艾多沙班用藥過量可能導致出血。用藥過量的經驗非常有限。尚無對抗艾多沙班藥效作用的特異性拮抗劑。在艾多沙班藥物過量時，應盡早使用活性炭以降低其吸收。該建議基于藥物過量標準治療和類似化合物的已有的數據，尚無艾多沙班臨床研究項目針對使用活性炭降低艾多沙班吸收的專門研究。出血的處理：如果接受艾多沙班的患者發生出血并發癥，應適當延遲艾多沙班的下一次給藥時間，或者應停藥。艾多沙班半衰期約為10-14小時（參見[藥代動力學]）。應根據出血嚴重程度和部位給予個體化的處理方式。應根據需要采取適當的對癥治療，例如機械壓迫（如針對重度鼻衄）、采用出血控制流程進行手術止血、補液和血流動力學支持、血液制品（濃縮紅細胞或新鮮冷凍血漿，取決于相關的貧血或凝血異常）或血小板。對于不能通過輸血或止血措施控制的危及生命的出血，給予50IU/kgIV因子凝血酶原復合物（PCC），在輸注完30分鐘后可逆轉里先安的作用。還可使用重組人凝血因子VIIa（r-FVIIa）。但是，接受艾多沙班治療的患者中使用該制劑的臨床經驗有限。根據當地實際情況，一旦出現大出血應請凝血專家會診。硫酸魚精蛋白和維生素K不會影響艾多沙班的抗凝活性。在接受艾多沙班治療的患者中，尚無使用抗纖溶藥（氨甲環酸，氨基己酸）經驗，也無使用系統止血劑（去氨加壓素、抑肽酶）有益的科學依據或用藥經驗。艾多沙班的血漿蛋白結合率較高，不易被透析。
【里先安藥理毒理】
藥理作用艾多沙班是凝血因子Xa（FXa）的選擇性抑制劑，其抗凝血作用不需要抗凝血酶III的參與。艾多沙班可抑制游離的FXa和凝血酶原酶活性，并抑制凝血酶誘導的血小板聚集。對凝血級聯反應中凝血因子Xa的抑制可減少凝血酶生成、抑制血栓形成。毒理研究遺傳毒性：艾多沙班及其人體特異性代謝產物M-4體外染色體畸變試驗結果為陽性，Ames試驗、大鼠程序外DNA合成試驗、人淋巴細胞微核試驗、大鼠肝臟微核試驗、大鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。生殖毒性：大鼠經口給予艾多沙班劑量達1000mg/kg/天（根據體表面積換算，相當于人給藥劑量60mg/天的162倍），未見生育力和早期胚胎發育毒性。妊娠大鼠和妊娠兔經口給予艾多沙班，根據體表面積和AUC換算，分別達人體給藥暴露量的16倍和8倍，未見胚胎胎仔生長發育毒性。艾多沙班在大鼠乳汁中分泌。致癌性：小鼠連續104周經口給予艾多沙班劑量達500mg/kg/天，暴露量（AUC）分別相當于臨床劑量60mg/天時人體暴露量（AUC）的3倍（雄性）和6倍（雌性），未見致癌性。大鼠連續104周經口給予艾多沙班劑量達600/400mg/kg/天（雄性）和200mg/kg/天（雌性），暴露量分別相當于臨床劑量60mg/天時人體暴露量的8倍（雄性）和14倍（雌性），未見致癌性。
【里先安臨床試驗】
藥效學作用：艾多沙班在1-2小時內迅速起效，與達峰濃度（Cmax）一致。其藥效作用可通過抗凝血因子Xa檢測進行預測，并與艾多沙班的劑量和濃度相關。因FXa抑制作用，艾多沙班可延長凝血時間[如凝血酶原時間（PT）和活化部分凝血活酶時間（aPTT）]。在治療劑量下，這些凝血試驗時間的變化符合預期，然而，此類改變均很小，變異性程度高，并對艾多沙班抗凝作用的監測無明顯意義。?從利伐沙班、達比加群或阿哌沙班轉換為艾多沙班對凝血標志物的影響：臨床藥理學研究中，健康受試者接受利伐沙班20mg每日1次，達比加群150mg每日2次，或阿哌沙班5mg每日2次，第4天換用單劑量艾多沙班60mg，測定對凝血酶原時間（PT）和其他凝血生物標志物（如：抗-FXa、aPTT）的影響。利伐沙班和阿哌沙班組中，第4天換用艾多沙班后的PT與第3天相同。對于達比加群組，先接受達比加群治療，再換用艾多沙班治療后的aPTT作用強于艾多沙班單藥治療。其原因可能是達比加群治療的后續作用，但未導致出血時間延長。基于以上數據，從上述抗凝劑換用艾多沙班時，可在前一種抗凝劑預定的下一次給藥時間點，開始給予艾多沙班（參見[用法用量]）。臨床療效和安全性預防卒中和體循環栓塞：艾多沙班對房顫的臨床研究，證明了在具有中至高風險的卒中和體循環栓塞事件（SEE）的非瓣膜性房顫受試者中，艾多沙班2個劑量組與華法林相比預防卒中和體循環栓塞的療效和安全性。關鍵性研究ENGAGEAF-TIMI48（一項事件驅動、隨機、多中心、雙盲雙模擬、平行分組、非劣效設計的3期研究）納入21105例受試者，平均CHADS2評分為2.8，隨機入組艾多沙班30mg每日1次治療組、或艾多沙班60mg每日1次治療組、或華法林治療組。在2個艾多沙班治療組中，如果受試者存在1種或1種以上的下列臨床因素，則將劑量減半：中度腎損害（CrCL30-50mL/min）、低體重（≤60kg）或聯合使用特定P-gp抑制劑（維拉帕米、奎尼丁和決奈達隆）。主要療效終點為卒中（缺血性或者出血性）和SEE的復合終點。次要療效終點包括：卒中、SEE和心血管疾病（CV）死亡率復合終點；主要不良心血管事件（MACE），即非致死性MI、非致死性卒中、非致死性SEE和因CV原因或出血導致死亡的復合終點；卒中、SEE和全因死亡率復合終點。艾多沙班60和30mg組的中位研究藥物暴露為2.5年。艾多沙班60和30mg組的中位研究隨訪期為2.8年。60和30mg治療組的中位受試者-年暴露分別為15471例和15840例；60和30mg治療組的中位受試者-年隨訪分別為19191例和19216例。華法林組的中位TTR（目標INR范圍2.0-3.0內的時間）比例為68.4％。主要療效分析的目的，是顯示在治療期間或末次給藥后3天內，改良的意向治療（mITT）人群中首次出現卒中或SEE的時間，艾多沙班組非劣效于華法林組。研究結果顯示，艾多沙班60mg組的卒中或SEE（主要療效終點）非劣效于華法林組（HR的97.5％CI上限低于預先規定的非劣效性界值1.38）（下表）。ITT人群（優效性分析集）中整個研究期間發生裁定的卒中或SEE的受試者例數為：60mg組296例（每年1.57％），華法林組337例（每年1.80％）。與華法林治療組受試者相比，艾多沙班60mg組的HR為0.87（99％CI：0.71，1.07，優效性P值為0.08）。亞組分析顯示，ENGAGEAF-TIMI48研究中60mg治療組劑量降至30mg的受試者（體重≤60kg、中度腎損害或合并使用P-gp抑制劑）的主要終點事件發生率為每年2.29％，而華法林組為每年2.66％[HR(95％CI)：0.86(0.66，1.13)]。預先規定的主要亞組（包括年齡、體重、性別、腎功能狀態、既往發生過卒中或TIA、糖尿病和P-gp抑制劑）的療效結果（必要時包括劑量調整受試者）與試驗中整體人群的主要療效結果基本一致。華法林組，INR控制在目標范圍（TTR）內的平均時間較短（最低的3個四分位數，INRTTR≤57.7％-≤73.9％）的臨床研究中心，主要終點風險比為（艾多沙班60mgvs.華法林）0.73-0.80。華法林治療控制最好的臨床研究中心（有效治療范圍內INR值的第4四分位數>73.9％），該值為1.07。在對主要研究終點（卒中/SEE）和腎功能的相互影響方面，艾多沙班與華法林比較具有顯著統計學意義（P值：0.0042；mITT，整個研究期間）。ENGAGEAF-TIMI48研究的NVAF患者中，按肌酐清除率類別劃分的缺血性卒中/SEE見下表。2個治療組中，CrCL升高時事件發生率降低。腎功能亞組內，次要療效終點結果與主要終點結果一致。對ITT整個研究期進行了優效性檢驗。艾多沙班60mg治療組中發生卒中和SEE的受試者例數低于華法林組（分別為每年1.57％和1.80％），HR為0.87（99％CI：0.71，1.07，優效性P值為0.0807）。艾多沙班60mg治療組與華法林組的復合終點比較，卒中、SEE和CV死亡率的HR（99％CI）為0.87（0.76，0.99），MACE為0.89（0.78，1.00），卒中、SEE和全因死亡率為0.90（0.80，1.01）。ENGAGEAF-TIMI48研究中，艾多沙班60mg組（劑量減至30mg）全因死亡（裁定的死亡）結果為769例（每年3.99％），而華法林組為836例（每年4.35％）[HR(95％CI)：0.91(0.83，1.01)]。腎功能亞組的全因死亡（判定的死亡）（艾多沙班vs.華法林）：CrCL30-≤50mL/min[HR(95％CI)：0.81(0.68,0.97)]；CrCL>50-<80mL/min[HR(95％CI)：0.87(0.75,1.02)]；CrCL≥80mL/min[HR(95％CI)：1.15(0.95,1.40)]。艾多沙班60mg組（劑量減至30mg）的心血管事件死亡率低于華法林組[HR(95％CI)：0.86(0.77，0.97)]。腎功能亞組中心血管死亡的療效判定（艾多沙班vs.華法林）：CrCL30-≤50mL/min[HR(95％CI)：0.80(0.65,0.99)]；CrCL>50-<80mL/min[HR(95％CI)：0.75(0.62,0.90)]；CrCL≥80mL/min[HR(95％CI)：1.16(0.92,1.46)]。ENGAGEAF-TIMI48研究中NVAF患者的安全性：主要安全性終點為大出血。艾多沙班60mg治療組的大出血（分別為每年2.75％和3.43％）[HR(95％CI)：0.80(0.71，0.91)；P=0.0009]、ICH（分別為每年0.39％和0.85％）[HR(95％CI)：0.47(0.34，0.63)；P<0.0001]、其他類型出血風險顯著低于華法林組（參見下表）。艾多沙班60mg治療組中致死性出血事件數量顯著低于華法林組（0.21％和0.38％）[HR(95％CI)：0.55(0.36，0.84)；優效性P值為0.0059]，主要原因是致死性ICH出血減少[HR(95％CI)：0.58(0.35，0.95)；P=0.0312]。ENGAGEAF-TIMI48研究的NVAF患者中按肌酐清除率類別劃分的重大、致死性和顱內出血事件分別見下面3個表格。2個治療組中，在CrCL升高時事件率降低。ENGAGEAF-TIMI48研究中，亞組分析顯示，艾多沙班60mg治療組劑量減低至30mg（體重≤60kg、中度腎損害或合并使用P-gp抑制劑）的104例受試者（每年3.05％），和華法林組減低劑量的166例受試者（每年4.85％）發生大出血事件[HR(95％CI)：0.63(0.50，0.81)]。ENGAGEAF-TIMI48研究中，與華法林組相比，艾多沙班60mg治療組臨床凈獲益（首次卒中、SEE、大出血或全因死亡；mITT人群，整個研究期）出現顯著改善，HR(95％CI)：0.89(0.83，0.96)；P=0.0024。在ENGAGEAF-TIMI48研究中，469例中國受試者隨機納入艾多沙班30mg每日1次、艾多沙班60mg每日1次或華法林治療組。中國人群的亞組分析結果與全球結果一致，艾多沙班60mg劑量組與華法林組比較，卒中或體循環栓塞事件的年發生率較低，分別為1.82％和6.02％（HR：0.32；97.5％CI：0.11-0.90），大出血事件較少，分別為2.77％和5.79％/年（HR：0.49；95％CI：0.22-1.09）（下表）。DVT治療、PE治療和復發性DVT和PE（VTE）預防：VTE受試者的艾多沙班臨床研究證實了DVT和PE治療和預防復發方面的療效和安全性。Hokusai-VTE關鍵性研究中，8292例受試者入組，接受初始肝素治療（依諾肝素或普通肝素），繼而隨機接受艾多沙班60mg每日1次或對照藥。對照組中，受試者接受初始肝素和華法林聯合治療，調整至目標INR（2.0-3.0）后，繼而以華法林單藥治療。研究者根據患者臨床特征確定療程為3-12個月不等。艾多沙班治療組中，大多數患者為高加索人（69.6％）和亞洲人（21.0％），3.8％為黑人，5.3％為其他人種。療程至少達3個月的受試者，艾多沙班組3718例（91.6％），華法林組3727例（91.4％）；療程至少達6個月的受試者，艾多沙班組3495例（86.1％），華法林組3491例（85.6％）；療程達12個月的受試者，艾多沙班組1643例（40.5％），華法林組1659例（40.4％）。主要療效終點為癥狀性VTE復發，定義為12個月研究期間受試者中復發性癥狀性DVT、非致死性癥狀性PE和致死性PE的復合終點。次要療效終點包括復發性VTE和全因死亡的復合臨床結果。存在1種或1種以上臨床因素[中度腎損害（CrCL30-50mL/min）；體重≤60kg；與特定P-gp抑制劑合用[的受試者給予艾多沙班30mg每日1次。Hokusai-VTE研究證實（下表），艾多沙班組的主要療效結果（復發性VTE）非劣效于華法林組：艾多沙班組中130/4118例受試者（3.2％）發生復發性VTE，華法林組中146/4122例受試者（3.5％）發生復發性VTE[HR(95％CI)：0.89(0.70,1.13)；非劣效P<0.0001]。華法林組的中位TTR（目標INR范圍2.0-3.0內的時間）為65.6％。報告PE的受試者中（伴有或不伴有DVT），艾多沙班組47例（2.8％）、華法林組65例（3.9％）受試者發生VTE復發[HR(95％CI)：0.73(0.50,1.06)]。劑量調整至30mg的受試者（主要為低體重或腎功能差受試者）中，艾多沙班組15例（2.1％）和華法林組22例（3.1％）發生VTE復發[HR(95％CI)：0.69(0.36,1.34)]。艾多沙班組138例（3.4％）、華法林組158例（3.9％）受試者出現VTE復發和全因死亡的次要復合終點[HR(95％CI)：0.87(0.70,1.10)]。Hokusai-VTE研究中，艾多沙班60mg組（劑量減至30mg）136例（3.3％）、華法林組130例（3.2％）受試者報告全因死亡（裁定的死亡）。預先設定的PE受試者亞組分析顯示，艾多沙班組447例（30.6％）、華法林組483例（32.2％）受試者確定出現PE和NT-proBNP≥500pg/mL。艾多沙班14例（3.1％）、華法林組30例（6.2％）受試者達到主要療效結果[HR(95％CI)：0.50(0.26,0.94)]。預先設定的主要亞組（包括年齡、體重、性別和腎功能狀態）的療效結果（必要時包括劑量降低受試者）與試驗中整體人群的主要療效結果一致。Hokusai-VTE研究中VTE（DVT和PE）患者的安全性：主要安全性終點為臨床相關出血（大出血或臨床相關的非大出血）。治療期間安全性分析集中裁定的出血事件見下表。與華法林組相比，艾多沙班組發生主要安全性終點[臨床相關出血，即大出血與臨床相關非大出血（CRNM）的復合終點]的風險顯著降低。臨床相關出血分別為艾多沙班組349/4118例（8.5％），華法林組423/4122例（10.3％）[HR(95％CI)：0.81(0.71，0.94)；優效性P值為0.004]。亞組分析顯示，在Hokusai-VTE研究中，因體重≤60kg、中度腎損害或聯用P-gp抑制劑而降低劑量至30mg的受試者，艾多沙班組有58例（7.9％）、華法林組有92例（12.8％）發生大出血或CRNM事件[HR(95％CI)：0.62(0.44,0.86)]。Hokusai-VTE研究顯示，與華法林相比，艾多沙班臨床凈獲益（VTE復發、大出血或全因死亡；整個研究期間mITT人群）的HR（95％CI）為1.00（0.85,1.18）。在Hokusai-VTE研究中，486例中國受試者接受初始肝素治療（依諾肝素或普通肝素），繼而隨機接受艾多沙班60mg每日1次治療，或初始肝素聯合華法林治療至INR為2.0-3.0后單用華法林。中國人群的亞組分析結果與全球結果一致，艾多沙班60mg劑量組與華法林組比較，癥狀性VTE復發率較低，分別為3.3％和4.6％（HR：0.72；95％CI：0.29,1.82），臨床相關出血事件（大出血和臨床相關非大出血）較少（HR：0.63；95％CI：0.36,1.11）（下表）。接受心臟復律的患者：在一項多中心、前瞻性、隨機、開放性、采用盲法終點評價的研究（ENSURE-AF）中，隨機納入了2199例計劃進行心臟復律的非瓣膜性房顫受試者（未服用和服用過口服抗凝劑），1：1隨機，比較艾多沙班60mg每日1次治療與依諾肝素/華法林治療（治療目標INR為2.0-3.0），華法林組平均TTR為70.8％。結果，共2149例受試者接受艾多沙班（N=1067）或依諾肝素/華法林（N=1082）治療。如果艾多沙班組受試者存在1種或1種以上的下列臨床因素：中度腎損害（CrCL30-50mL/min）、低體重（≤60kg）或合并使用特定的P-gp抑制劑，則接受艾多沙班30mg每日1次的治療。艾多沙班組和華法林組中，大多數患者進行了心臟復律（分別為83.7％和78.9％）或自行復律（分別為6.6％和8.6％）。研究采用了TEE引導下的心臟復律（復律開始3天內）或常規心臟復律（治療前至少21天）。受試者在心臟復律后繼續治療28天。研究的主要療效終點為所有的卒中、體循環栓塞事件、心肌梗死和心血管死亡率的復合終點。艾多沙班組受試者（N=1095）共發生5例事件（0.5％，95％CI0.15％-1.06％），華法林組受試者（N=1104）共發生11例事件（1.0％，95％CI0.50％-1.78％）；比值（OR）為0.46（95％CI0.12-1.43）；整個研究期間的ITT分析集，平均治療時間為66天。研究的主要安全性終點為大出血和臨床相關非大出血（CRNM）的復合終點。艾多沙班組受試者（N=1067）共發生16例事件（1.5％，95％CI0.86％-2.42％），華法林組受試者（N=1082）共發生11例事件（1.0％，95％CI0.51％-1.81％）；比值（OR）為1.48（95％CI0.64-3.55）；治療期間安全性分析集。本探索性研究表明，心臟復律治療中，2個治療組大出血和臨床相關非大出血及血栓栓塞發生率均較低。
【里先安藥代動力學】
吸收：艾多沙班被吸收后1-2小時內達到血漿峰濃度。絕對生物利用度約為62％。食物導致峰暴露出現不同程度增加，但對總暴露量的影響極小。ENGAGEAF-TIMI48和Hokusai-VTE研究中艾多沙班可與食物同服，也可以單獨服用。pH值為6.0或更高時，艾多沙班極難溶解。與質子泵抑制劑聯合用藥對艾多沙班暴露未產生有意義的影響。分布：呈雙相分布。平均（SD）分布容積為107（19.9）L。體外血漿蛋白結合率約為55％。艾多沙班每日1次給藥后未出現臨床相關蓄積（蓄積比1.14）。3天內達到穩態濃度。生物轉化：血漿中主要形式為艾多沙班原型藥物。艾多沙班經水解作用（由羧酸酯酶1介導）、偶聯或CYP3A4/5介導的氧化作用進行代謝（<10％）。健康受試者中，艾多沙班有3種活性代謝產物，水解作用產生的主要代謝產物（M4）具有活性，暴露量低于母體化合物的10％。其他代謝產物的暴露量低于5％。艾多沙班是外排性P糖蛋白（P-gp）轉運蛋白的底物，但不是攝取轉運蛋白的底物（如，有機陰離子轉運多肽OATP1B1、有機陰離子轉運體OAT1或OAT3或有機陽離子轉運體OCT2）。其活性代謝產物是OATP1B1的底物。清除：健康受試者中，預估總清除率為22（±3）L/小時；50％經腎臟清除（11L/小時）。腎清除率約占給藥劑量的35％。其余清除途徑為代謝和膽汁/小腸排泄。口服給藥的t1/2為10-14小時。線性/非線性：健康受試者中，劑量在15-60mg范圍內時，艾多沙班的藥代動力學近似呈劑量相關性。特殊人群老年患者：結合腎功能和體重，NVAF患者關鍵性3期研究（ENGAGEAF-TIMI48）的群體藥代動力學分析顯示，年齡對艾多沙班的藥代動力學無額外的臨床顯著性影響。性別：考慮體重因素，NVAF患者3期研究（ENGAGEAF-TIMI48）的群體藥代動力學分析顯示，性別對艾多沙班的藥代動力學無額外的臨床顯著性影響。種族：ENGAGEAF-TIMI48研究的群體藥代動力學分析顯示，亞洲患者的峰暴露和總暴露量與非亞洲患者具有可比性。腎損害：與腎功能正常受試者相比，輕度（CrCL>50-80mL/min）、中度（CrCL30-50mL/min）和重度腎損害（CrCL<30mL/min但無需透析）的受試者中血漿AUC分別增加32％、74％和72％。腎損害患者中，代謝特征發生變化，并形成較高數量的活性代謝產物。無論腎功能如何，艾多沙班血漿濃度與抗FXa活性呈線性相關。腹膜透析的ESRD受試者總暴露量比健康受試者高93％。群體PK模型顯示，重度腎損害（CrCL為15-29mL/min）患者中暴露量約為腎功能正常患者的2倍。按CrCL分類的抗FXa活性：按CrCL分類的艾多沙班用于各適應癥時的抗凝血因子Xa活性見下表。盡管艾多沙班治療不需要常規監測，但可通過校準的抗Xa因子定量測定來評估抗凝作用，在特殊情況下艾多沙班暴露情況有助于臨床決策，如藥物過量和緊急外科手術（參見[注意事項]）。血液透析：4小時血液透析療程，艾多沙班總暴露量降低<9％。肝損害：輕中度肝損害患者的藥代動力學和藥效學與相應的健康對照組具有可比性。尚未在重度肝損害患者中進行艾多沙班研究（參見[用法用量]）。體重：在ENGAGEAF-TIMI48研究中，NVAF患者的群體藥代動力學分析顯示，與高體重（84kg）的患者相比，低體重（55kg）患者中Cmax和AUC分別增加40％和13％。3期臨床研究中（NVAF和VTE適應癥），對于體重≤60kg的患者，艾多沙班劑量減少50％，與華法林組相比，療效相似，出血事件減少。藥代動力學/藥效學關系：PT、INR、aPTT和抗凝血因子Xa與艾多沙班濃度呈線性相關。
【里先安貯藏】
30℃以下密封保存。
【里先安包裝】
聚氯乙烯/鋁箔泡罩包裝。15mg：7片/盒，14片/盒，30mg：7片/盒，14片/盒，28片/盒，98片/盒，60mg：7片/盒，14片/盒，28片/盒，98片/盒，
【里先安有效期】
60個月。
【里先安執行標準】
進口藥品注冊標準JX20180241
【里先安批準文號】
進口藥品注冊證H20180097，H20180098，H20180099
【里先安生產企業】
企業名稱：DaiichiSankyoEuropeGmbH
【里先安核準日期】
2018年12月25日