百濟(jì)新特藥房提供來瑞特韋片(樂睿靈)說明書，讓您了解來瑞特韋片(樂睿靈)副作用、來瑞特韋片(樂睿靈)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫(yī)保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，來瑞特韋片(樂睿靈)說明書如下:

【樂睿靈藥品名稱】
通用名稱：來瑞特韋片
商品名稱：樂睿靈
【樂睿靈成分】
樂睿靈活性成分為來瑞特韋
輔料:乳糖、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、硬脂酸鎂、薄膜包衣預(yù)混劑(胃溶型)。
【樂睿靈性狀】
樂睿靈為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
【樂睿靈適應(yīng)癥】
用于治療輕中度新型冠狀病毒感染(COVID-19)的成年患者.
樂睿靈為附條件批準(zhǔn)上市，目前病毒仍在不斷變異，樂睿靈應(yīng)根據(jù)新冠病毒流行株變異情況，進(jìn)行相應(yīng)研究，確認(rèn)其對于當(dāng)前流行株的有效性。
【樂睿靈規(guī)格】
0.2g
【樂睿靈用法用量】
口服，隨餐服用。應(yīng)在首次出現(xiàn)癥狀2天或以內(nèi)盡快使用。
樂睿靈推薦劑量為每次0.4g(2片)，每日三次，連續(xù)服用5天。
樂睿靈給藥超過5天的安全性和有效性尚不明確。
特殊人群
腎功能損害
尚未在腎功能不全患者中開展臨床研究。(參見[注意事項][臨床藥理])。
肝功能損害
尚未在肝功能不全患者中開展臨床研究。(參見[注意事項][臨床藥理)。
【樂睿靈不良反應(yīng)】
樂睿靈安全性數(shù)據(jù)主要來源于一-項在輕中度新型冠狀病毒感染(COVID19)忠者的隨機、雙盲、安慰劑對照川I期臨床研究(RAY1216-2202)。共1349例成年受試者接受了至少一劑樂睿靈(678例)或安慰劑(671例)給藥。樂睿靈一次400mg，-日三次，連續(xù)服用5天，隨訪至第29天。樂睿靈和安慰劑組分別有309例(45.58％)和281例受試者(41.8％)報告不良事件，其中219例(32.30％)和186例受試者(27.726)為與藥物相關(guān)不良反應(yīng)，來瑞特韋組和安慰劑組發(fā)生頻率最高的不良反應(yīng)有:高甘油三酯血癥(12.4％和10.3％)，高脂血癥(7,1％和5.1％)、高尿酸血癥(2.8％和2.8％)，絕大多數(shù)為1級(輕度)或2級(中度)，大多可自行恢復(fù)。無嚴(yán)重或?qū)е滤劳龅牟涣挤磻?yīng)。常見(發(fā)生率≥1％)的不良反應(yīng)按系統(tǒng)器官分類(SOC)和首選術(shù)語(PT)匯總見表1。
a.高脂血癥指甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醉和低密度脂蛋白膽固醇中有至
少兩項檢驗結(jié)果異常。
b.肝功能異常的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為多項肝生化指標(biāo)異常，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、
天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高以及膽紅素升高中兩項或兩項以上指
標(biāo)異常。
【樂睿靈禁忌】
對樂睿靈中的活性成份或任何輔科過敏的患者禁用。
【樂睿靈注意事項】
與其他藥物相互作用導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險
正在接受經(jīng)CYP3A代謝藥品治療的患者開始服用樂睿靈(一種CYP3A抑制劑》，或已接受
樂睿靈治療的患者開始服用經(jīng)CYP3A代謝的藥品，均可能升高經(jīng)CYP3A代謝藥品的血漿濃度。
使用抑制或誘導(dǎo)CYP3A以及Pgp的藥品可能會分別升高或降低樂睿靈的濃度.
這些藥物相互作用可能導(dǎo)致:
有臨床意義的不良反應(yīng);隨著合并用藥的暴露量增加，可能導(dǎo)致嚴(yán)重、危及生命或致命性事件。
隨著樂睿靈的暴露增加，可能出現(xiàn)有臨床意義的不良反應(yīng)。
樂睿靈治療作用的喪失，可能出現(xiàn)病毒耐藥的情況。
在樂睿靈治療之前和期間應(yīng)考慮樂睿靈與其他藥品發(fā)生相互作用的可能性:應(yīng)在樂睿靈治
療期間審查合并用藥，并監(jiān)洲患者發(fā)生的與合并用藥相關(guān)的不良反應(yīng)。
腎損傷患者
目前尚無關(guān)于腎功能損傷患者的臨床數(shù)據(jù)。在進(jìn)行專門研究之前，現(xiàn)階段無法詳細(xì)
說明劑量調(diào)整方面的建議。
肝損傷患者
目前尚無肝損傷患者的藥代動力學(xué)和臨床數(shù)據(jù)。在進(jìn)行專門研究之前，現(xiàn)階段無法
詳細(xì)說明劑量調(diào)整方面的建議。
臨床數(shù)據(jù)顯示樂睿靈和安慰劑組發(fā)生的肝功能異常11例(1.6％)和8例(1.2％)，為兩項或以上肝功能檢查值異常(大部分為ALT和AST升高)，且嚴(yán)重程度大部分為1級。建議感染期間按照臨床需要進(jìn)行肝功能檢查。
對駕駛和操作機器能力的影響
目前尚無評估樂睿靈對駕駛和操作機器能力影響的臨床研究。
【樂睿靈孕婦及哺乳期婦女用藥】
有生育潛能的女性
尚無妊娠期間以及哺乳期期問使用樂睿靈的數(shù)據(jù)，因而不了解藥物相關(guān)不良發(fā)育結(jié)局的風(fēng)險:育齡女性在樂睿靈治療期間以及樂睿靈治療結(jié)束后7天內(nèi)應(yīng)采取有效避孕措施，避免懷孕。
妊娠
尚無在妊娠個體中使用樂睿靈以評價重大出生缺陷、流產(chǎn)或不良的母體或胎兒結(jié)局風(fēng)
險的人體數(shù)據(jù)。在大鼠生殖毒性研究中，未見對胚胎-胎仟發(fā)育毒性和胎仔致畸毒性(見
[藥理毒理])。妊娠期間不建議使用樂睿靈。考慮對妊娠婦女使用樂睿靈時，醫(yī)務(wù)人員須告
知妊娠婦女妊娠期使用樂睿靈的已知和潛在獲益及潛在風(fēng)險，且僅在確定獲益大于風(fēng)險時
才能使用樂睿靈。.
哺乳期
目前尚無哺乳期使用樂睿靈的數(shù)據(jù)。尚不清楚來瑞特韋或來瑞特韋的任何代謝物是否
會分泌至人或動物乳汁中，及其對母乳喂養(yǎng)的新生兒/嬰兒的影響或?qū)θ橹�分泌的影響�?br/>無法排除對新生兒/嬰兒的風(fēng)險。樂睿靈治療期間以及樂睿靈治療結(jié)束后7天內(nèi)應(yīng)停止哺乳。
生育力
尚無關(guān)于樂睿靈對生育力影響的人體數(shù)據(jù)。在大鼠生殖毒性研究中，未見對生育力的
影響(見[藥理毒理])。
【樂睿靈兒童用藥】
樂睿靈尚夫在18歲以下患者中開展臨床研究。
【樂睿靈老年用藥】
樂睿靈尚未在老年患者中開展藥代動力學(xué)研究。
樂睿靈RAY1216-22-02研究中納入了60歲及以上的老年患者，但樣本量有限。
【樂睿靈藥品相互作用】
體外研究結(jié)果表明，來瑞特韋是CYP3A和P一gp的底物，CYP3A是來瑞特韋
的主要代謝酶。來瑞特韋是CYP2C19的弱抑制劑，CYP3A的時間依賴性抑制劑，對CYPIA2、
CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6無抑制作用。來瑞特韋可能是CYP3A4的誘導(dǎo)劑，臨床暴露量下對CYP1A2無誘導(dǎo)作用，對CYP2B6的誘導(dǎo)作用可能性較低。基于體外數(shù)據(jù)，在臨床相關(guān)濃度下，來瑞特韋抑制Pgp、BCRP、OATPIBI、OATI.0AT3、OCT2和MATE2K轉(zhuǎn)運體的可能性較低，對MATE1、0ATP1B3轉(zhuǎn)運體有弱抑制作用。臨床已開展與CYP3A酶強抑制劑利托那韋合用的藥物相互作用研究，尚未評價樂睿靈和其他藥品的藥物相互作用研究。
與CYP3A酶抑制劑利托那韋合用
在I期臨床研究中，樂睿靈200mg與利托那韋(CYP3A4強抑制劑)聯(lián)合用藥，來瑞特韋的Cmax和AUC分別較單獨給藥時增加了171.00％和348.03％，利托那韋使來瑞特韋的暴露量顯
著增加。合并使用誘導(dǎo)CYP3A的藥品可能降低樂睿靈的血漿濃度，從而降低樂睿靈的療效。合并使用抑制CYP3A的藥品可能會升高樂睿靈的血漿濃度，隨著樂睿靈的暴露增加，可能出現(xiàn)有臨床意義的不良反應(yīng)。
【樂睿靈藥物過量】
尚無人過量服用樂睿靈的經(jīng)驗。一旦出現(xiàn)藥物過量，應(yīng)立即停藥，并根據(jù)需要采取支持性措施(包括監(jiān)測生命體征和觀察患者的臨床狀態(tài)等)。
【樂睿靈臨床藥理】
藥代動力學(xué)
已在健康受試者中開展了來瑞特韋的藥代動力學(xué)研究。
吸收;健康受試者單次空腹口服來瑞特韋片200mg-1600mg后吸收迅速，中位達(dá)峰時，
間(Tmax)為1.3-1.5h，平均血漿清除半衰期t1/2為3~10h,Cmax和AUCo-。均隨著劑量的增
加而增加，在200mg-400mg的劑量范圍內(nèi)。暴露量按劑量比例增加，在400mg-1000mg的劑量范圍內(nèi)，暴露量增加的比例小于劑量增加的比例。來瑞特韋片單次給藥研究藥代動力學(xué)參數(shù)見表
分布:健康受試者每日三次，連續(xù)5天口服400mg來瑞特書片后，平均穩(wěn)態(tài)表觀分布
容積為631L。在0.2~10μM的濃度范圍內(nèi)，來瑞特韋在人血漿中表現(xiàn)出中等程度的結(jié)合率，
血漿蛋白結(jié)合率為74.5％-79.7％。
代謝:人肝微粒體體外研究表明，來瑞特書主要通過CYP3A代謝，利托那韋與來瑞特
韋聯(lián)用時，能夠抑制來瑞特韋的代謝。來瑞特韋在入血漿中主要以原型存在，未發(fā)現(xiàn)高
比例代謝產(chǎn)物，排泄物(尿液和類便)主要以原型藥物為主。人體內(nèi)共檢測到5個代謝產(chǎn)物，
主要以單氧化和加氫代謝產(chǎn)物為主，藥物在體內(nèi)的代謝途徑主要為單氧化和加氫。
排泄:非放射性物質(zhì)平衡研究結(jié)果表明，健康受試者單次空腹口服800mg來瑞特韋片
后，來瑞特韋相關(guān)物質(zhì)的累計排泄率為64.0％，其中尿液和糞便排泄率分別為3.16％和
60.8％，原型藥物的平均累積排泄率分別為2.66％和37.0％，藥物主要以原型藥物形式經(jīng)糞
便排泄。
特殊人群:
年齡、體重、性別:尚未考察年齡、體重、性別對樂睿靈的藥代動力學(xué)的影響。
群體藥動學(xué)分析結(jié)果顯示，年齡、性別、體重對來瑞特韋的藥代動力學(xué)家數(shù)均無有臨床意義的顯著影響。
兒童人群:尚未在18歲以下患者中開展臨床研究。
腎損傷患者:尚未獲得腎功能損傷受試者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。
肝損傷患者:尚未獲得肝功能損傷受試者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。
遺傳藥理學(xué)
未進(jìn)行相關(guān)研究。
對QT間期的影響
臨床試驗中未發(fā)生心電圖QT間期延長的不良事件。
【樂睿靈臨床試驗】
樂睿靈在輕中度COVID-19感染的成人患者中展開了一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期
臨床研究(RAY1216-22-02)。該研究納入的受試者為年齡18-75歲、隨機前120h內(nèi)檢測
SARS-CoV-2感染陽性、隨機前48h內(nèi)首次出現(xiàn)且隨機前尚存在至少--項COVID-19癥狀/體
征的患者，排除了接受抗SARS-CoV-2病毒藥物治療、COVID-19人免疫球蛋白或康復(fù)者恢
復(fù)期血漿的受試者。
受試者隨機(1:1)接受樂睿靈(來瑞特韋片400mg)或安慰劑口服給藥，每日3次，共服藥
5天。主要療效指標(biāo)為11項目標(biāo)癥狀至持續(xù)臨床恢復(fù)的時間，定義為從首次服藥至首次
觀察到11項目標(biāo)癥狀/體征均恢復(fù)正常(癥狀評分為0分)且持續(xù)至少3天。在意向性(ITT)
分析集比較來瑞特韋組與安慰劑組受試者中位至臨床持續(xù)恢復(fù)時間。
共有1359例受試者進(jìn)入ITT集(樂睿靈680例，安慰劑679例)。受試者平均年齡33.6歲，
其中0.8％的受試者為65歲及以上，平均體重指數(shù)22.88kg/m2;男女比例接近。98％以上的
受試者既往接種過SARS-CoV2疫苗。其中有51.36％受試者為輕度，48.64％受試者為中度
患者。樂睿靈和安慰劑組分別有71例(10.4％)和75例(11.0％)受試者伴有重型或危重型高風(fēng)
險因素:分別有487例(71.6％)和450例(66.3％)受試者在基線時至少有一個癥狀≥2分，基線平均病毒載量分別為7.0log10拷貝/mL和7.2log10拷貝/mL。受試者感染的SARS-CoV
-2變異株主要為0micron株，多數(shù)為亞型BA.5.2(67.1％)和BF.7(17.7％)。樂睿靈和安慰劑
組之間的基線人口統(tǒng)計學(xué)和疾病特征分布均衡。
研究結(jié)果顯示，在ITT分析人群中，樂睿靈組和安慰劑組的主要療效指標(biāo)11項目標(biāo)癥狀
至持續(xù)臨床恢復(fù)中位時間及95％CI分別為251.02(246.48,268.13)和271.33(264.72,294.20)
小時，基于分層的1og-rank檢驗結(jié)果，樂睿靈組對比安慰劑組11項癥狀至持續(xù)臨床恢復(fù)時
間的生存曲線有顯著差異(P=0.003)。在ITT的高風(fēng)險人群亞組中，試驗組和安慰劑組至
持續(xù)臨床恢復(fù)中位時間分別264.83和289.22小時。在基線病海載量較高(>8log10拷貝/mL)
的亞組患者中，試驗組和安慰劑組至持續(xù)臨床恢復(fù)中位時間分別262.22和313.55小時。
病毒載量較基線的變化于第4天即達(dá)到兩組間差異最大，樂睿靈組和安慰劑組的病毒載
量較基線分別下降2.251og1o拷貝/mL和1.43log1o拷貝/mL，兩組間的最小二乘均值差異
為-0.821og10拷貝/mL.試驗組在給藥后第7，14、21、28天的癥狀恢復(fù)比例均顯著高于
安慰劑組:與安慰劑組相比，試驗組病毒轉(zhuǎn)陰時間及不同時間點病毒轉(zhuǎn)陰的受試者比例
等方面也顯示出一致的療效。兩組均無COVID-19相關(guān)疾病進(jìn)展為住院或死亡的事件發(fā)生。
【樂睿靈藥理毒理】
藥理作用
作用機制
來瑞特韋是一種SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro(也稱為3C-樣蛋白酶，3CIpro)的擬肽類
抑制劑，可抑制SARS-CoV--2Mpro,使其無法加工多蛋白前體，從而阻止病毒復(fù)制。
抗病毒活性
在VeroE6細(xì)胞(一種高表達(dá)外排轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白的非洲綠猴腎細(xì)胞)中，來瑞特韋聯(lián)
合P糖蛋白抑制劑CP-100356對5種不同的新型冠狀病毒變異株[野生株。Alpha株、Beta株、Delta株、Omicron株(BA.1.BA.5、BF.7)]均有抑制活性。EC50為53.8~276.6nM.
耐藥性
目前尚無SARSCoV-2的來瑞特韋耐藥性信息。
毒理研究
遺傳毒性
來瑞特韋Ames試驗、中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞體外染色體畸變試驗和小鼠體內(nèi)骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
在大鼠生自力和早期胚胎發(fā)育研究中，雄性大鼠自交配前4周至交配成功、雌性大鼠
自交配前2周至妊娠第6天，每天2次經(jīng)口給子來瑞特韋。在最高至900mg/kg/天劑量[雄和雌性系統(tǒng)暴露量(AUCo-24h)分別約相當(dāng)于人推薦治療劑量(400mg、每日三次)下暴露量
的2.38倍和4.79倍]時，米見來瑞特韋對生育力、生殖能力和早期胚胎發(fā)育的影響。
在大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠于在器官發(fā)生期(妊娠第6-17天)每天2
次經(jīng)口給予來瑞特韋，在最高至900mg/kg/天劑量(暴露量約相當(dāng)于人推薦治療劑量下暴
路量的5.34倍)時，未見胚胎-胎仔發(fā)育毒性和致畸性。來瑞特韋可以透過胎盤屏障進(jìn)入
胎仔。
致癌性
來瑞特韋未開展致癌性研究。
【樂睿靈貯藏】
密封，不超過25℃保存。
樂睿靈使用前在原包裝中保存，如無符合要求的貯藏條件，可放置冰箱中冷藏保存，
【樂睿靈包裝】
聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固體藥用復(fù)合硬片、藥用鋁箱包裝，外套聚酯/鋁/聚乙烯藥品包裝用復(fù)合膜。10片/板，3板/盒.
【樂睿靈有效期】
12個月。
【樂睿靈執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
YBH04232023
【樂睿靈批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字H20230007
【樂睿靈藥品上市許可持有人】
名稱:廣東眾生睿創(chuàng)生物科技有限公司
【樂睿靈生產(chǎn)企業(yè)】
廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司