百濟新特藥房提供達格列凈二甲雙胍緩釋片（Ⅰ）(安達釋)說明書，讓您了解達格列凈二甲雙胍緩釋片（Ⅰ）(安達釋)副作用、達格列凈二甲雙胍緩釋片（Ⅰ）(安達釋)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫(yī)保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，達格列凈二甲雙胍緩釋片（Ⅰ）(安達釋)說明書如下:

【安達釋通用名稱】
達格列凈二甲雙胍緩釋片（Ⅰ）
【安達釋商品名稱】
安達釋XigduoXR
【安達釋英文名稱】
達格列凈二甲雙胍緩釋片（Ⅰ）
【安達釋漢語拼音】
DaGeLieJingErJiaShuangGuaHuanShiPian（Ⅰ）
【安達釋成份】
安達釋為復方制劑，活性成分為達格列凈和鹽酸二甲雙胍。
達格列凈：
化學名稱：(1S)-1,5-酐-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇,與(2S)-1,2-丙二醇的水合物(1:1:1)
分子式：C21H25ClO6?C3H8O2?H2O
分子量：502.98（達格列凈-1,2-丙二醇水合物）、408.87（達格列凈）
鹽酸二甲雙胍
化學名稱：1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽
分子式：C4H11N5?HCl
分子量：165.63
輔料：微晶纖維素、無水乳糖、交聯(lián)聚維酮、二氧化硅、硬脂酸鎂、羧甲纖維素鈉、羥丙甲纖維素，歐巴代包衣材料。
【安達釋性狀】
達格列凈二甲雙胍緩釋片(I):安達釋5mg/500mg規(guī)格為橙色雙凸膠囊狀薄膜衣
片，一面凹刻有“1070”和“5/500”，另一面無刻痕，除去包衣后顯白色或類白色。
安達釋10mg/1000mg規(guī)格為黃色至深黃色雙凸橢圓形薄膜衣片，-面凹刻有“1073”和
“10/1000”，另--面無刻痕，除去包衣后顯白色或類白色。
達格列凈二甲雙胍緩釋片(II):安達釋為淺棕色至棕色雙凸橢圓形薄膜衣片，一面
凹刻有“1074”和“2.5/1000”，另一面無刻痕，除去包衣后顯白色或類白色。
達格列凈二甲雙胍緩釋片(II):安達釋為粉色至深粉色雙凸橢圓形薄膜衣片，一面
凹刻有“1071”和“5/1000”，另一面無刻痕，除去包衣后顯白色或類白色。
達格列凈二甲雙胍緩釋片(IV):安達釋為粉色雙凸膠囊狀薄膜衣片，一面凹刻有
“1072”和“10/500”，另-面無刻痕，除去包衣后顯白色或類白色。
【安達釋適應癥】
安達釋配合飲食控制和運動，適用于適合接受達格列凈和鹽酸二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者改善血糖控制。
使用限制
安達釋不適用于治療1型糖尿病，可能增加這些患者的糖尿病酮癥酸中毒風險。
【安達釋規(guī)格】
達格列凈二甲雙胍緩釋片（Ⅰ）：
（1）達格列凈5mg（以C21H25ClO6計）和鹽酸二甲雙胍500mg；
（2）達格列凈10mg（以C21H25ClO6計）和鹽酸二甲雙胍1000mg。
達格列凈二甲雙胍緩釋片（II）：
達格列凈2.5mg（以C21H25ClO6計）和鹽酸二甲雙胍1000mg。
達格列凈二甲雙胍緩釋片（III）：
達格列凈5mg（以C21H25ClO計）和鹽酸二甲雙胍1000mg。
達格列凈二甲雙胍緩釋片（IV）：
達格列凈10mg（以C21H25ClO計）和鹽酸二甲雙胍500mg。
【安達釋用法用量】
開始安達釋治療前
在開始安達釋治療前應評估腎功能，之后定期進行評估（參見注意事項）。
在開始安達釋治療前應評估血容量，如必要，應在開始安達釋治療前糾正血容量不足狀況（參見注意事項和藥代動力學）。
用藥建議
?安達釋在早晨或晚上隨餐服用，每日一次。
?安達釋須整片吞服，不得壓碎、切開或咀嚼。少數(shù)情況下，安達釋的無活性成分會以類似原片劑的軟質、脫水藥塊形式經糞便排泄。
?安達釋的起始劑量應根據(jù)患者目前的治療方案進行個性化調整。
?目前未服用達格列凈患者，為改善血糖控制，推薦達格列凈起始劑量為5mg，每日一次。
?為了降低因心力衰竭住院的風險，推薦達格列凈劑量為10mg，每日一次。?可根據(jù)療效和耐受性調整劑量，但不應超過10mg達格列凈和2000mg鹽酸二甲雙胍的每日最大推薦劑量。
?晚間服用二甲雙胍緩釋制劑的患者，在轉換為每日一次早晨服用安達釋之前，應跳過其末次給藥。
?安達釋可以在胰島素單藥治療或胰島素聯(lián)用口服降糖藥治療（OAD）無法充分控制血糖時，與胰島素聯(lián)合使用以改善血糖控制。
腎功能不全患者
腎小球濾過率估算值（eGFR）低于45mL/min/1.73m2患者禁用安達釋（參見禁忌、注意事項和藥代動力學）。
eGFR≥45mL/min/1.73m2的患者無需調整安達釋劑量。
碘造影劑成像操作導致的停藥
有肝病、酗酒或心力衰竭病史的患者，或即將接受動脈內碘造影劑的患者，應在碘造影劑成像操作時或操作前停用安達釋。成像操作后48小時需重新評估eGFR，如果腎功能穩(wěn)定，可以重新開始安達釋治療（參見注意事項）。

【安達釋不良反應】
重要不良反應描述如下及見說明書相應部分（參見注意事項）：
?乳酸酸中毒
?血容量不足
?酮癥酸中毒
?尿膿毒癥和腎盂腎炎
?與胰島素或胰島素促泌劑合用引起低血糖
?會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）
?維生素B12缺乏
?生殖器真菌感染
臨床試驗經驗
因臨床試驗實施的條件差異很大，一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應發(fā)生率無法與另一種藥物在臨床試驗中觀察到的發(fā)生率直接比較，并且無法反映臨床實踐中觀測到的發(fā)生率。
達格列凈和鹽酸二甲雙胍
使用預先規(guī)定的匯總集數(shù)據(jù)進行安全性評價，匯總集中的患者來自8項達格列凈與二甲雙胍速釋或緩釋制劑聯(lián)合給藥的短期、安慰劑對照研究。該匯總集包括幾項聯(lián)合治療研究，即達格列凈聯(lián)合二甲雙胍，達格列凈聯(lián)合二甲雙胍和二肽基肽酶-4[DPP4]抑制劑，達格列凈聯(lián)合胰島素和二甲雙胍，2項達格列凈聯(lián)合二甲雙胍初始治療，以及2項在2型糖尿病伴心血管疾病患者中進行的達格列凈聯(lián)合常規(guī)治療（二甲雙胍作為常規(guī)治療）的研究。對于伴和不伴二甲雙胍作為背景治療的研究，8項安慰劑對照研究匯總集中僅納入接受二甲雙胍的患者。在這8項研究中，983例患者接受了達格列凈10mg和二甲雙胍每日一次治療，1185例患者接受了安慰劑和二甲雙胍治療。這8項研究的平均暴露持續(xù)時間為23周。該人群平均年齡為57歲，其中3％的患者年齡大于75歲。該人群54％為男性；87％為白人，6％為亞裔，4％為黑人或非裔美國人。基線時該人群糖尿病病史平均達8年，平均糖化血紅蛋白（HbA1c）為8.4％，90％的患者腎功能正常或輕度腎功能不全，10％的患者中度腎功能不全。
在8項短期、安慰劑對照研究匯總集中，達格列凈10mg和二甲雙胍治療組患者的總體不良事件發(fā)生率為60.3％，而安慰劑和二甲雙胍組為58.2％。達格列凈10mg和二甲雙胍組中，4％的患者因不良事件而停藥，而在安慰劑和二甲雙胍組中，該比例為3.3％。最常報告的導致停藥的事件且達格列凈10mg和二甲雙胍組至少有3例患者報告的事件為腎功能不全（0.7％）、血肌酐升高（0.2％）、腎臟肌酐清除率降低（0.2％）和尿路感染（0.2％）。
與使用達格列凈和二甲雙胍相關的常見不良反應見表1。這些不良反應在基線時未發(fā)現(xiàn)，達格列凈和二甲雙胍組比安慰劑組更常見，發(fā)生于至少2％的達格列凈5mg或達格列凈10mg治療患者中。
表1：安慰劑對照研究中≥2％達格列凈和二甲雙胍組患者報告的不良反應

表1：安慰劑對照研究中≥2％達格列凈和二甲雙胍組患者報告的不良反應

鹽酸二甲雙胍
在二甲雙胍緩釋制劑的安慰劑對照單藥治療試驗中，腹瀉和惡心/嘔吐報告于>5％的二甲雙胍治療組患者且比安慰劑組治療患者更常見（腹瀉為9.6％vs2.6％，惡心/嘔吐為6.5％vs1.5％）。腹瀉導致0.6％的二甲雙胍緩釋制劑治療患者停用研究藥物。
匯總12項安慰劑對照研究中達格列凈5mg和10mg用于血糖控制的數(shù)據(jù)
達格列凈表2中的數(shù)據(jù)來自12項血糖控制安慰劑對照研究，研究持續(xù)時間為12至24周。包括4項達格列凈單藥治療研究以及另外8項研究中達格列凈聯(lián)合基礎抗糖尿病治療或與二甲雙胍聯(lián)合治療（參見臨床試驗）。
這些數(shù)據(jù)反映了2338例平均服用達格列凈時間達21周的患者的暴露量。患者接受安慰劑（N=1393）、達格列凈5mg（N=1145）或達格列凈10mg（N=1193）每日一次。該人群平均年齡55歲，其中2％在75歲以上。該人群50％為男性；81％為白人，14％為亞裔，3％為黑人或非裔美國人。在基線時，該人群的糖尿病病史平均達6年，平均HbA1c為8.3％，21％已發(fā)現(xiàn)糖尿病微血管并發(fā)癥。92％的患者基線腎功能正常或輕度腎功能不全，8％的患者基線中度腎功能不全（平均eGFR86mL/min/1.73m2）。
與使用達格列凈相關的常見不良反應見表2。這些不良反應在基線時未發(fā)現(xiàn)，達格列凈組比安慰劑組更常見，發(fā)生于至少2％的達格列凈5mg或達格列凈10mg治療患者。
表2：血糖控制安慰劑對照研究中≥2％達格列凈治療患者報告的不良反應

匯總關于達格列凈10mg用于血糖控制的13項安慰劑對照研究
在2型糖尿病患者的一項大型血糖控制安慰劑對照研究匯總分析中對達格列凈10mg進行評價。該匯總分析共納入13項安慰劑對照研究，包括3項單藥治療研究、9項聯(lián)合基礎抗糖尿病治療的研究和1項初始聯(lián)合二甲雙胍治療的研究。在這13項研究中，共2360例患者接受達格列凈10mg每日一次治療，平均暴露時間為22周。該人群平均年齡為59歲，其中4％在75歲以上。該人群58％為男性；84％為白人，9％為亞裔，3％為黑人或非裔美國人。在基線時，該人群糖尿病病史平均達9年，平均HbA1c為8.2％，30％已發(fā)現(xiàn)糖尿病微血管疾病。88％的患者基線腎功能正常或輕度腎功能不全，11％的患者基線中度腎功能不全（平均eGFR82mL/min/1.73m2）。
血容量不足
達格列凈可引起滲透性利尿，可能導致血容量減少。匯總12項和13項短期、安慰劑對照研究和達格列凈評估心血管結局事件的研究（DECLARE，NCT01730534）中發(fā)生的與血容量不足相關的不良反應（包括脫水、低血容量、直立性低血壓或低血壓報告）見表3（參見注意事項）。
表3：達格列凈臨床研究中的血容量不足相關*的不良反應

低血糖
低血糖發(fā)生頻率按研究（參見臨床試驗）列出，見表4。達格列凈與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合使用時，低血糖更常見（參見注意事項）。
表4：血糖控制對照臨床研究中重度低血糖*和血糖值<54mg/dL低血糖?的發(fā)生率

在DECLARE研究中，使用達格列凈10mg治療的8574例患者中有58例（0.7％）報告了重度低血糖事件，使用安慰劑治療的8569例患者中有83例（1.0％）報告了重度低血糖事件。
生殖器真菌感染
在血糖控制研究中，生殖器真菌感染在達格列凈治療組更常見。12項安慰劑對照研究匯總分析顯示，安慰劑組0.9％的患者報告生殖器真菌感染，而達格列凈5mg組和達格列凈10mg組分別有5.7％和4.8％。在安慰劑組患者和達格列凈10mg組患者中，分別有0％和0.2％的患者因生殖器感染而終止研究。女性報告感染事件頻率高于男性（見表2）。最常見的生殖器真菌感染包括女性外陰陰道真菌感染和男性龜頭炎。具有生殖器真菌感染史的患者相對既往無此類感染史患者在研究期間更容易發(fā)生生殖器真菌感染（相應的安慰劑組、達格列凈5mg組和達格列凈10mg組發(fā)生率分別為10.0％、23.1％和25.0％vs0.8％、5.9％和5.0％）。在DECLARE研究中，接受達格列凈10mg治療的患者和接受安慰劑治療的患者中，報告嚴重生殖器真菌感染的患者均<0.1％。0.9％的接受達格列凈10mg治療的患者和<0.1％的安慰劑治療患者報告了導致研究藥物中止的生殖器真菌感染。
超敏反應
達格列凈治療患者有報告超敏反應（如血管性水腫、蕁麻疹、超敏）。在血糖控制臨床項目中，0.2％對照組患者和0.3％達格列凈組患者報告速發(fā)嚴重過敏反應、重度皮膚不良反應和血管性水腫。若出現(xiàn)超敏反應，應停用達格列凈；并按照標準療法治療，監(jiān)測直至體征和癥狀恢復。
酮癥酸中毒
在DECLARE研究中，達格列凈治療組8574例患者中的27例患者和安慰劑組8569例患者中的12例患者報告了糖尿病酮癥酸中毒（DKA）事件。DKA事件在研究期間均勻分布。
實驗室檢查
血清肌酐升高和eGFR降低
達格列凈
開始SGLT2抑制劑（包括達格列凈）治療可導致血清肌酐小幅升高和eGFR降低。不論患者的基線腎功能如何，血清肌酐和eGFR的上述變化通常發(fā)生在治療開始后二周內，之后保持穩(wěn)定。如果不符合這種變化模式，則應進行進一步評價，排除急性腎損傷的可能（參見注意事項）。在兩項包括中度腎損傷的2型糖尿病患者的研究中，對eGFR的急性作用在治療中止后逆轉，表明急性血液動力學變化可能在達格列凈治療中出現(xiàn)的腎功能變化中起到重要作用。
紅細胞壓積升高
達格列凈
匯總13項血糖控制安慰劑對照研究顯示，達格列凈治療患者的平均紅細胞壓積自第1周至第16周相對基線持續(xù)增加，且在第16周觀察到相對基線最大平均差異。第24周時，安慰劑組和達格列凈10mg組紅細胞壓積相對基線平均差異分別為-0.33％和2.30％。第24周時，0.4％的安慰劑治療患者和1.3％的達格列凈10mg治療患者報告紅細胞壓積>55％。
低密度脂蛋白膽固醇升高
達格列凈
匯總13項血糖控制安慰劑對照研究顯示，與安慰劑治療患者相比，達格列凈治療患者平均血脂水平有相對基線的變化。安慰劑組和達格列凈10mg組的第24周總膽固醇相對基線的平均百分比變化分別為0.0％和2.5％；第24周LDL-C相對基線變化分別為-1.0％和2.9％。在DECLARE研究中（參見臨床試驗），達格列凈10mg治療組和安慰劑組4年后總膽固醇相對基線的平均變化分別為0.4mg/dL和-4.1mg/dL，而LDL相對基線的平均變化則為-2.5mg/dL和-4.4mg/dL。
維生素B12缺乏
鹽酸二甲雙胍
在為期29周的二甲雙胍臨床試驗中，觀察到在既往血清維生素B12濃度正常的患者中，約7％的患者其血清濃度降至正常水平以下。
上市后經驗
達格列凈
在達格列凈的上市后使用過程中，報告了其它不良反應。由于這些不良反應是自發(fā)報告，來源人群的規(guī)模不詳，因此無法確切估計其發(fā)生頻率或確定是否與藥物暴露之間存在因果關系。
?酮癥酸中毒
?急性腎損傷
?尿膿毒癥和腎盂腎炎
?會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）
?皮疹
鹽酸二甲雙胍
?膽汁淤積、肝細胞性和混合肝細胞性肝損傷

【安達釋禁忌】
以下患者禁用安達釋：
?eGFR低于45mL/min/1.73m2患者（參見注意事項）。
?對達格列凈有嚴重超敏反應史，如速發(fā)嚴重過敏反應或血管性水腫，或對鹽酸二甲雙胍有超敏反應史的患者（參見不良反應）。
?急性或慢性代謝性酸中毒患者，包括伴或不伴昏迷的糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病酮癥酸中毒應使用胰島素治療（參見注意事項）。
【安達釋注意事項】
乳酸酸中毒
上市后有報告二甲雙胍相關乳酸酸中毒病例，包括致死性病例。這些病例起病隱匿伴有非特異性癥狀，如不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡加重；然而，嚴重的酸中毒伴有體溫過低、低血壓和難治性緩慢型心律失常。
二甲雙胍相關乳酸酸中毒表現(xiàn)為血乳酸水平升高（>5mmol/L）、陰離子間隙酸中毒（無酮尿或酮血癥證據(jù)）、乳酸鹽丙酮酸鹽比率升高；血漿二甲雙胍濃度通常>5μg/mL。二甲雙胍可降低肝臟對乳酸鹽的攝取，升高血液中的乳酸鹽水平，繼而可能增加乳酸酸中毒的風險，尤其對于存在風險的患者。
如果懷疑發(fā)生二甲雙胍相關乳酸酸中毒，應該立即在醫(yī)院采取全面支持措施，并立即停用安達釋。
若使用安達釋的患者診斷為乳酸酸中毒或強烈懷疑發(fā)生乳酸酸中毒，建議立即進行血液透析，糾正酸中毒并清除蓄積的二甲雙胍（鹽酸二甲雙胍可通過透析清除，在血流動力學良好的條件下，清除率高達170mL/min）。血液透析通常可以改善癥狀，促進恢復。
告知患者及其家屬乳酸酸中毒的癥狀，如果發(fā)生這些癥狀，指導其停用安達釋，并向其醫(yī)療服務提供者報告這些癥狀。
對于每個已知和可能的二甲雙胍相關乳酸酸中毒風險因素，降低和管理二甲雙胍相關乳酸酸中毒風險的建議如下：
腎功能不全：上市后二甲雙胍相關乳酸酸中毒病例主要發(fā)生在嚴重腎功能不全患者中。因為二甲雙胍主要經腎臟排泄，二甲雙胍蓄積和二甲雙胍相關乳酸酸中毒的風險隨腎功能不全的嚴重程度加重而增加。基于患者腎功能的臨床建議包括（參見用法用量和藥代動力學）：
?開始安達釋治療前，評估eGFR。?eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者禁用安達釋（參見禁忌）。
?對于所有使用安達釋的患者，至少每年評估一次eGFR。對于腎功能不全風險增加的患者（例如老年人），應增加腎功能評估的頻率。
藥物相互作用：安達釋與特定藥物合并使用可能增加二甲雙胍相關乳酸酸中毒的風險：損害腎功能、導致顯著血流動力學變化、干擾酸堿平衡或增加二甲雙胍蓄積（例如陽離子藥物）的藥物（參見藥物相互作用）。因此，考慮增加患者的監(jiān)測頻率。
≥65歲的患者：二甲雙胍相關乳酸酸中毒的風險隨患者年齡增加而增加，因為老年患者發(fā)生肝、腎或心臟損害的可能性高于年輕患者。應增加老年患者腎功能評估的頻率（參見藥代動力學）。
造影劑放射學研究：在二甲雙胍治療患者中，血管內注射碘造影劑可導致腎功能急性下降，發(fā)生乳酸酸中毒。對于有肝功能不全、酗酒或心力衰竭病史的患者，或即將接受動脈內碘造影劑注射的患者，應在碘造影劑成像操作時或操作前停用安達釋。成像操作后48小時重新評估eGFR；如果腎功能穩(wěn)定，可重新開始安達釋治療。
手術和其他操作：在手術或其他操作過程中，暫停攝入食物和液體可能會增加血容量不足、低血壓和腎功能不全的風險。如患者食物和液體攝入受限，應暫時停用安達釋。
缺氧狀態(tài)：多例發(fā)生二甲雙胍相關乳酸酸中毒的上市后病例發(fā)生于急性充血性心力衰竭背景下（尤其是伴有灌注不足和低氧血癥時）。心血管性虛脫（休克）、急性心肌梗死、膿毒癥和其他與低氧血癥相關疾病與乳酸酸中毒有關，也可能引起腎前性氮質血癥。發(fā)生此類事件時停用安達釋。
酒精攝入過量：酒精可增強二甲雙胍對乳酸代謝的影響，進而可能會增加二甲雙胍相關乳酸酸中毒的風險。提醒患者在接受安達釋期間不要過量攝入酒精。
肝功能不全：肝功能不全患者中已出現(xiàn)二甲雙胍相關乳酸酸中毒病例。可能是由于乳酸鹽清除率受損導致血液中乳酸鹽水平升高。因此，安達釋應避免用于有肝病臨床或實驗室證據(jù)的患者。
血容量不足
達格列凈可引起血容量不足，有時可表現(xiàn)為癥狀性低血壓或急性一過性肌酐變化。在接受SGLT2抑制劑（包括達格列凈）的2型糖尿病患者中，已有急性腎損傷的上市后報告，部分病例需要住院治療和透析。腎功能不全患者（eGFR<60mL/min/1.73m2）、老年患者或接受髓袢利尿劑治療的患者發(fā)生血容量不足或低血壓的風險可能增加。對于具有一個或多個上述特征的患者，在開始安達釋治療前，應評估血容量狀態(tài)和腎功能。開始治療后，監(jiān)測低血壓的體征和癥狀以及腎功能。
酮癥酸中毒
在使用鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑（包括達格列凈）的1型和2型糖尿病患者中，出現(xiàn)酮癥酸中毒的報告，這是一種危及生命的嚴重疾病，需要緊急住院治療（參見不良反應）。在1型糖尿病患者的安慰劑對照試驗中，與接受安慰劑治療的患者相比，接受SGLT2抑制劑治療的患者發(fā)生酮癥酸中毒的風險增加。服用達格列凈的患者已報告了酮癥酸中毒死亡病例。安達釋不適用于治療1型糖尿病患者（參見適應癥）。
如果接受安達釋治療的患者出現(xiàn)與重度代謝性酸中毒相符的體征和癥狀，無論患者的血糖水平如何，應評估其是否出現(xiàn)酮癥酸中毒，因為即使血糖水平低于250mg/dL，也可能出現(xiàn)安達釋導致的酮癥酸中毒。如果懷疑出現(xiàn)酮癥酸中毒，應該停止使用安達釋，對患者進行評價并且立即開始治療。酮癥酸中毒治療通常需要胰島素、液體和碳水化合物的補充。
在許多上市后報告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于當時血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒的典型預期水平（通常低于250mg/dL），因此無法立即識別出酮癥酸中毒，從而延遲了治療。就診時的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸短促。在部分但非全部病例中識別了易觸發(fā)酮癥酸中毒的因素，如胰島素劑量降低、急性發(fā)熱性疾病、因疾病或手術導致的熱量攝入減少、提示胰島素缺乏的胰腺疾病（例如，1型糖尿病、胰腺炎或胰腺手術史）和酗酒。
在開始安達釋治療前，應考慮患者病史中可能易導致酮癥酸中毒的因素，包括任何原因導致的胰腺胰島素缺乏、熱量限制和酗酒。對于接受安達釋治療的患者，在已知易于發(fā)生酮癥酸中毒的臨床情況下（例如，因急性疾病或手術延長禁食），應考慮監(jiān)測酮癥酸中毒，并暫時停用安達釋。
腎功能不全
安達釋禁用于eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者（參見禁忌）。
達格列凈
對于eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者，不建議使用達格列凈，重度腎功能不全（eGFR低于30mL/min/1.73m2）或ESRD患者禁用。
兩項納入中度腎功能不全患者（分別eGFR為45至<60mL/min/1.73m2和eGFR為30至<60mL/min/1.73m2）的血糖控制研究中評價了達格列凈10mg（參見臨床試驗）。在eGFR為45至<60mL/min/1.73m2的患者研究中，達格列凈的安全性特征與2型糖尿病患者的一般人群相似。盡管與安慰劑組相比，達格列凈組患者的eGFR降低，但治療停止后eGFR通常恢復至基線水平。使用達格列凈控制血糖的腎功能不全患者也可能更易于發(fā)生低血壓，且發(fā)生急性腎功能不全的風險可能更高。在eGFR為30至<60mL/min/1.73m2的患者研究中，達格列凈組13例患者發(fā)生骨折，安慰劑組無患者發(fā)生骨折。
鹽酸二甲雙胍
二甲雙胍主要經腎臟排泄，二甲雙胍蓄積和乳酸酸中毒的風險隨腎功能不全程度加重而增加。eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者禁用。
尿膿毒癥和腎盂腎炎
已有在接受SGLT2抑制劑（包括達格列凈）治療的患者中發(fā)生嚴重尿路感染的報告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染風險。如有指征，則應評估患者的尿路感染體征和癥狀，并及時處理（參見不良反應）。
與胰島素和胰島素促泌劑合并使用引起的低血糖
已知胰島素和胰島素促泌劑（如磺脲類藥物）可引起低血糖。當與胰島素和/或胰島素促泌劑聯(lián)合使用時，安達釋可能增加低血糖的風險（參見不良反應）。因此，與安達釋聯(lián)合使用時，可能需要較低劑量的胰島素或胰島素促泌劑，以將低血糖風險降至最低（參見藥物相互作用）。
會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）
在接受SGLT2抑制劑（包括安達釋）的糖尿病患者中上市后監(jiān)測發(fā)現(xiàn)會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）的報告，該疾病是一種罕見但嚴重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術干預治療。據(jù)報道，女性和男性均有病例出現(xiàn)。嚴重的結果包括住院治療、多次手術和死亡。
安達釋治療的患者在生殖器或會陰部出現(xiàn)疼痛或壓痛、紅斑或腫脹，伴有發(fā)燒或不適，應注意鑒別是否為壞死性筋膜炎。如果懷疑，要立即起用廣譜抗生素治療，必要時進行外科清創(chuàng)術。停用安達釋，密切監(jiān)測血糖水平，并提供適當?shù)奶娲�療法進行血糖控制。
維生素B12缺乏
在為期29周的二甲雙胍臨床對照試驗中，觀察到在既往血清維生素B12濃度正常的患者中，約7％的患者其血清濃度降至正常水平以下，但無臨床表現(xiàn)。此種降低可能是由于干擾了B12內因子復合物對維生素B12的吸收，可能與貧血有關，但停用二甲雙胍或補充維生素B12似乎能快速逆轉這種下降。某些患者（維生素B12或者鈣攝入或吸收不充分）似乎容易出現(xiàn)維生素B12水平低于正常的情況。使用安達釋的患者應每年測定一次血液學參數(shù)，每2至3年測定一次維生素B12，并管理任何異常（參見不良反應）。
生殖器真菌感染
達格列凈會增加生殖器真菌感染風險。有生殖器真菌感染史的患者更容易發(fā)生生殖器真菌感染（參見不良反應）。所以應監(jiān)測并給予相應治療。

【安達釋孕婦及哺乳期婦女用藥】
風險總結
因動物數(shù)據(jù)顯示出腎臟不良反應，在妊娠中期和晚期不建議使用安達釋。
孕婦使用安達釋的數(shù)據(jù)有限，不足以確定藥物相關的重大出生缺陷或流產風險。已發(fā)表的妊娠期間使用二甲雙胍的研究未報告二甲雙胍與重大出生缺陷或流產風險之間存在明確相關性。妊娠期間糖尿病控制不佳可致孕婦和胎兒風險（參見臨床考慮）。
在妊娠前即患有糖尿病且HbA1c大于7％的女性中，重大先天缺陷的背景風險預估為6-10％，據(jù)報告，在HbA1c大于10％的女性中，該數(shù)值高達20-25％。關于適應癥人群的流產估算背景風險不詳。
臨床考慮
疾病相關的孕婦和/或胎兒風險
妊娠期糖尿病控制不佳會增加孕婦發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自發(fā)性流產、早產和分娩并發(fā)癥的風險。控制不佳的糖尿病增加胎兒重大先天缺陷、死胎和巨大兒相關疾病的風險。
哺乳
風險總結
尚不清楚安達釋或達格列凈是否會分泌至人乳汁中，也不清楚達格列凈對哺乳嬰兒和泌乳量的影響。人腎成熟發(fā)生在妊娠期和出生后前2年，此階段會發(fā)生哺乳暴露，所以有發(fā)生腎臟不良結果的風險。
由于哺乳嬰兒可能發(fā)生嚴重不良反應，不建議女性在哺乳期間使用安達釋。
【安達釋兒童用藥】
尚未確定安達釋在18歲以下兒童患者中的安全性與有效性。
【安達釋老年用藥】
安達釋
不建議按年齡調整安達釋給藥劑量。建議增加老年患者腎功能評估的頻率。
達格列凈
達格列凈的21項雙盲、對照、改善血糖控制的臨床有效性研究匯總顯示，5936例達格列凈治療患者中共1424例（24％）為65歲及65歲以上，其中207例（3.5％）患者為75歲及75歲以上。在對照腎功能（eGFR）水平后，發(fā)現(xiàn)65歲以下患者和這些65歲及65歲以上患者的療效相似。對于≥65歲患者，接受達格列凈治療后患者的低血壓不良反應的發(fā)生率更高（參見注意事項和不良反應）。
鹽酸二甲雙胍
二甲雙胍對照臨床研究未包含有足夠數(shù)量的老年患者，因此無法確定老年患者對藥物的反應是否與年輕患者不同。一般來說，考慮到老年患者肝臟、腎臟或心臟功能減退以及伴隨疾病或其他藥物治療的頻率更高和乳酸性酸中毒的風險更高，應謹慎選擇老年患者的劑量，通常從最低給藥劑量開始。應增加老年患者的腎功能評估的頻率。（參見注意事項）。

【安達釋藥物相互作用】
表5：安達釋臨床相關的相互作用
【安達釋藥物過量】
達格列凈
在健康受試者中以單劑量高達500mg達格列凈（50倍最大推薦人用劑量）口服給藥后，在劑量相關時間（500mg劑量至少為5天）內，可在這些受試者尿液中檢測到葡萄糖，未報告脫水、低血壓或電解質紊亂，并且對QTc間期無臨床意義的影響。接受達格列凈治療患者中低血糖的發(fā)生率與安慰劑相似。臨床研究中，健康受試者和2型糖尿病患者連續(xù)2周服用每日一次高達100mg（10倍最大推薦人用劑量）達格列凈，給予達格列凈受試者的低血糖發(fā)生率略高于安慰劑組，并且與劑量無相關性。接受達格列凈治療的患者的不良事件（包括脫水或低血壓）發(fā)生率與安慰劑相似，并且實驗室參數(shù)（包括血清電解質和腎功能指標）無具有臨床意義的劑量相關變化。
鹽酸二甲雙胍
發(fā)生鹽酸二甲雙胍用藥過量，包括攝入量>50g。約32％的二甲雙胍用藥過量病例報告了乳酸酸中毒（參見注意事項）。在血液動力學良好的情況下，二甲雙胍可以通過透析清除，其清除率高達170mL/min。因此，血液透析可能有助于清除疑似二甲雙胍用藥過量患者體內蓄積的藥物。

【安達釋臨床試驗】
未對安達釋復方片劑進行臨床有效性研究，安達釋與同時給予達格列凈和鹽酸二甲雙胍緩釋制劑（XR）具有生物等效性。未進行安達釋與同時給予達格列凈和鹽酸二甲雙胍速釋制劑（IR）的相對生物利用度研究。鹽酸二甲雙胍XR片劑和鹽酸二甲雙胍IR片劑的吸收程度相似（通過AUC測定），而XR片劑的血漿峰濃度比相同劑量的IR片劑低約20％。
血糖控制
已在僅靠飲食和運動控制不佳的初治患者中對達格列凈和二甲雙胍XR片劑同時給藥進行了研究。在二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者中對達格列凈與二甲雙胍IR或XR片劑同時給藥進行了研究。與安慰劑聯(lián)合二甲雙胍相比，所有劑量的達格列凈加二甲雙胍治療均可改善HbA1c和空腹血糖（FPG），且具有臨床意義和統(tǒng)計學意義。在性別、年齡、人種、病程和基線體重指數(shù)（BMI）的亞組中均觀察到HbA1c降低。
聯(lián)合二甲雙胍
共546例血糖控制不佳（HbA1c≥7％且≤10％）的2型糖尿病患者入組1項評價達格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療（NCT00528879）的24周安慰劑對照研究。接受二甲雙胍劑量≥1500mg/天的患者在完成為期2周、單盲、安慰劑導入期后隨機入組。導入期后，除當前劑量的二甲雙胍外，符合標準的患者將隨機接受達格列凈5mg、達格列凈10mg或安慰劑治療。
聯(lián)合二甲雙胍時，與安慰劑相比，達格列凈10mg治療第24周HbA1c和FPG得到有統(tǒng)計學顯著意義的改善，體重出現(xiàn)有統(tǒng)計學顯著意義的下降（見表10和圖2）。達格列凈5mg和10mg+二甲雙胍治療后，收縮壓相對基線的平均變化與安慰劑XxX二甲雙胍治療的差異具有統(tǒng)計學意義（2種劑量的p值均<0.05），分別為-4.5mmHg和-5.3mmHg。
表10：達格列凈聯(lián)合二甲雙胍的（LOCF*）安慰劑對照研究24周結果
2：在達格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療的24周安慰劑對照研究中，校正后HbA1c（％）隨時間推移相對基線的平均變化

在亞洲也進行了達格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療3期臨床研究（NCT01095666），研究設計與全球開展的聯(lián)合二甲雙胍治療研究相似。共444名受試者接受隨機治療，其中382名受試者是中國人。在亞洲患者中，與對照組相比，達格列凈5mg/天和10mg/天組的患者接受治療24周后，HbA1c、FPG、PPG、血糖控制率均有顯著改善（表11）。接受達格列凈的兩組患者的體重也持續(xù)降低。另外，第24周時，兩個達格列凈組的平均坐位收縮壓降低（-2.5至-4.1mmHg）而安慰劑XxX二甲雙胍組的收縮壓升高（XxX1.8mmHg）。
表11：亞洲人群中達格列凈聯(lián)合二甲雙胍、安慰劑對照臨床研究的24周結果（LOCF*）
在中國患者中，與安慰劑組相比，達格列凈（5mg/天和10mg/天）組患者接受治療24周后，HbA1c、FPG、PPG、血糖控制率、體重和SBP發(fā)生顯著改善。
中度腎功能不全的2型糖尿病患者用藥
在中度腎功能不全的2型糖尿病患者中實施的兩項安慰劑對照研究中評估達格列凈療效。
患有2型糖尿病且eGFR在45至小于60mL/min/1.73m2之間對當前糖尿病治療反應不佳的患者參與了為期24周、雙盲、安慰劑對照的臨床研究（NCT02413398）。患者隨機分配至達格列凈10mg或安慰劑組，每日口服一次。在第24周時，與安慰劑相比，達格列凈顯著降低HbA1c，有統(tǒng)計學意義（表12）。
表12：安慰劑對照研究達格列凈治療2型糖尿病伴腎功能不全（eGFR45至小于60mL/min/1.73m2）患者的第24周結果
【安達釋貯藏】
密封，不超過25℃保存。
【安達釋包裝】
鋁/鋁泡罩包裝。達格列凈二甲雙胍緩釋片（I）：5mg/500mg：28片/盒；10mg/1000mg：14片/盒，28片/盒，56片/盒
達格列凈二甲雙胍緩釋片（II）：14片/盒
達格列凈二甲雙胍緩釋片（III）：28片/盒
達格列凈二甲雙胍緩釋片（IV）：28片/盒
【安達釋有效期】
36個月
【安達釋執(zhí)行標準】
達格列凈二甲雙胍緩釋片（I）：藥品注冊標準JX20230067
達格列凈二甲雙胍緩釋片（II）：藥品注冊標準JX20230065
達格列凈二甲雙胍緩釋片（III）：藥品注冊標準JX20230068
達格列凈二甲雙胍緩釋片（IV）：藥品注冊標準JX20230069
【安達釋進口藥品注冊證號】
國藥準字HJ20230077
國藥準字HJ20230080
國藥準字HJ20230076
國藥準字HJ20230078
國藥準字HJ20230079
【安達釋生產企業(yè)】
AstraZenecaPharmaceuticalsLP