百濟新特藥房提供達格列凈片(和唐凈)說明書，讓您了解達格列凈片(和唐凈)副作用、達格列凈片(和唐凈)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，達格列凈片(和唐凈)說明書如下:

【和唐凈藥品名稱】
通用名稱:達格列凈片
英文名稱:DapagliflozinTablets
【和唐凈成分】
活性成份：達格列凈。

【和唐凈性狀】
和唐凈為薄膜衣片，除去薄膜衣顯白色或類白色。
【和唐凈適應癥】
用于2型糖尿病成人患者。
單藥治療
可作為單藥治療，在飲食和運動基礎上改善血糖控制。
聯合治療
當單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯合使用，在飲食和運動基礎上改善血糖控制。
當單獨使用胰島素或胰島素聯合口服降糖藥血糖控制不佳時，可與胰島素聯合使用，在飲食和運動基礎上改善血糖控制。
重要的使用限制
和唐凈不適用于治療1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒。
【和唐凈規格】
10mg

【和唐凈用法用量】
開始和唐凈治療前
在開始和唐凈治療前應評估腎功能，并在此后定期評估（參見注意事項）。
對于血容量不足的患者，在開始和唐凈治療前糾正這種情況（參見注意事項和老年用藥）。
推薦劑量
推薦起始劑量為5mg，每日一次，晨服，不受進食限制。對于需加強血糖控制且耐受5mg每日一次的患者，劑量可增加至10mg每日一次。
腎功能不全患者
eGFR≥45mL/min/1.73m2的患者無需調整劑量。
不建議eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者使用和唐凈治療(參見注意事項)。
eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁用和唐凈(參見禁忌)。

肝功能受損患者
對于輕度、中度或重度肝功能受損患者無需調整劑量。但是，尚未在重度肝功能受損患者中具體研究和唐凈的安全性和療效，因此應單獨評估該人群使用和唐凈的獲益風險(參見藥代動力學)。
【和唐凈不良反應】
重要不良反應描述見如下及說明書相應部分(參見注意事項)：
?低血壓
?酮癥酸中毒
?急性腎損傷和腎功能損害
?尿膿毒癥和腎盂腎炎
?與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖
?生殖器真菌感染
?低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高
?膀胱癌
【和唐凈臨床試驗】
因臨床試驗實施的條件大不相同，一種藥物臨床試驗中觀測到的不良反應發生率無法與另一種藥物臨床試驗中觀測到的發生率直接比較，并且無法反映臨床實踐中觀測到的發生率。
匯總12項安慰劑對照研究中達格列凈5mg和10mg的數據(匯總組Ⅰ)
表1數據來自12項為期12至24周安慰劑對照研究。包括4項達格列凈單藥治療研究以及另外8項研究中達格列凈聯合基礎抗糖尿病治療或與二甲雙胍聯合治療。
這些數據反映了2338例平均服用達格列凈時間達21周的患者的暴露量。患者接受安慰劑(N=1393)、達格列凈5mg(N=1145)或達格列凈10mg(N=1193)，每日一次。該人群平均年齡55歲，其中2％在75歲以上。該人群50％為男性；81％為白人，14％為亞洲人，3％為黑人或非裔美國人。基線時，該人群糖尿病病史平均達6年，平均糖化血紅蛋白(HbA1c)為8.3％，其中21％已發現糖尿病微血管并發癥。基線時92％的患者腎功能正常或輕度腎功能不全，8％的患者中度腎功能不全(平均eGFR為86mL/min/1.73m2)。
達格列凈常見不良反應見表1。這些不良反應在基線時未發現，達格列凈組比安慰劑組更常見，達格列凈5mg或達格列凈10mg治療患者中2％以上出現這些不良反應。
1：安慰劑對照研究中≥2％達格列凈治療患者報告的不良反應
1.女性生殖器真菌感染包括以下不良反應，按發生頻率列出：外陰陰道真菌感染、陰道感染、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道炎、生殖器感染、生殖器念珠菌病、真菌性生殖器感染、外陰炎、泌尿生殖道感染、外陰膿腫和細菌性陰道炎。(各組女性患者數：安慰劑組=677、達格列凈5mg組=581、達格列凈10mg組=598)。
2.尿路感染包括以下不良反應，按報告的發生頻率列出：尿路感染、膀胱炎、埃希氏菌尿路感染、泌尿生殖道感染、腎盂腎炎、膀胱三角區炎、尿道炎、腎感染、前列腺炎。
3.排尿增加包括以下不良反應，按報告的發生頻率列出：尿頻、多尿和尿量增加。
4.男性生殖器真菌感染包括以下不良反應，按發生頻率列出：龜頭炎、真菌性生殖器感染、念珠菌性龜頭炎、生殖器念珠菌病、男性生殖器感染、陰莖感染、龜頭包皮炎、感染性龜頭包皮炎、生殖器感染、包皮炎。(各組男性患者數：安慰劑組=716、達格列凈5mg組=564、達格列凈10mg組=595)。
匯總關于達格列凈10mg的13項安慰劑對照研究(匯總組Ⅱ)
在一項大型安慰劑對照研究匯總分析中評價達格列凈10mg的安全性和耐受性。該匯總分析共納入13項安慰劑對照研究，包括3項單藥治療研究、9項聯合基礎抗糖尿病治療的研究以及1項與二甲雙胍起始聯合研究。13項研究中，共2360例患者使用達格列凈10mg治療，每日一次，平均暴露時間22周。該人群平均年齡59歲，其中4％在75歲以上。該人群58％為男性，84％為白人，9％為亞洲人，3％為黑人或非裔美國人。基線時，該人群糖尿病病史平均達9年，平均HbA1c為8.2％，其中30％已發現微血管病變。基線時88％的患者腎功能正常或輕度腎功能不全，11％的患者中度腎功能不全(平均eGFR為82mL/min/1.73m2)。
在該匯總分析中，不良事件的總體發生率在達格列凈10mg治療患者中為60.0％，在安慰劑組中為55.7％。因不良事件而中止治療的患者在達格列凈10mg組中為4.3％，在安慰劑組中為3.6％。服用達格列凈10mg治療患者中最常報告的導致中止用藥且至少3例患者報告的事件包括腎功能損害(0.8％)、肌酐清除率下降(0.6％)、血肌酐升高(0.3％)、尿路感染(0.2％)以及外陰陰道真菌感染(0.1％)。
血容量不足
達格列凈可引起滲透性利尿，從而導致血管內血容量減少。匯總12項和13項短期、安慰劑對照研究中與血容量不足相關的不良反應(包括脫水、低血容量、體位性低血壓或低血壓報告)，見表2(參見注意事項)。
表2：達格列凈臨床研究中的血容量不足1不良反應
1.血容量不足包括脫水、低血容量、體位性低血壓或低血壓報告。
腎功能損害
使用達格列凈會導致血清肌酐升高和eGFR下降(見表3)。基線腎功能正常或輕度不全的患者，第24周時血清肌酐和eGFR恢復至基線值。腎臟相關不良反應包括腎衰竭和血肌酐升高，在達格列凈治療患者中更常見(見表4)。老年患者和腎功能不全患者更容易發生上述不良反應(見表4)。在中度腎功能不全患者(eGFR≥30且＜60mL/min/1.73m2)中觀察到eGFR持續下降。
表3：匯總12項安慰劑對照研究和中度腎功能不全研究中達格列凈相關的血清肌酐和eGFR變化
表4：至少發生1例腎損害相關不良反應的患者比例
1.來自12項具有長期延長期的安慰劑對照研究的亞組患者。
2.來自13項具有長期延長期的安慰劑對照研究的亞組患者。
在匯總的12項臨床研究中，通過亞組分析對eGFR在30至60mL/min/1.73m2的患者的安全性進行評估。在第24周時，盡管該亞組人群出現至少一起與腎損害或腎衰竭有關的事件的患者比例略高，但其它安全性特征與總體研究中的安全性相似。
骨折
對eGFR在30至低于60mL/min/1.73m2之間的患者研究中，13例患者發生骨折，治療持續時間長達104周。安慰劑組無患者發生骨折，達格列凈5mg組5例和達格列凈10mg組8例。其中8例患者的基線eGFR在30至45mL/min/1.73m2。10例患者在前52周報告骨折，關于骨折解剖部位，無明顯規律。
低血糖
低血糖發生頻率按研究總結見表5，達格列凈與磺脲類藥物或胰島素合用時低血糖更常見(參見注意事項)。
表5：對照臨床研究中重度1和輕度2低血糖的發生率
1.重度低血糖發作是指因意識或行為重度受損而需要外部(第三方)援助的癥狀性發作，毛細血管或血糖值＜54mg/dL，且給予葡萄糖或胰高血糖素后立即恢復。
2.輕度低血糖發作是指癥狀性發作，毛細血管或血糖測量值＜63mg/dL，不管是否需要外部幫助；或無癥狀的毛細血管或血糖測量值＜63mg/dL，但不符合重度發作。
3.OAD=口服降糖治療。
生殖器真菌感染
生殖器真菌感染更常見于達格列凈治療組。12項安慰劑對照研究匯總顯示，安慰劑組0.9％患者報告生殖器真菌感染，而達格列凈5mg組和達格列凈10mg組分別有5.7％和4.8％。因生殖器感染而中止研究的安慰劑治療患者和達格列凈10mg治療患者比例分別為0％和0.2％。女性報告感染事件頻率高于男性(見表1)。最常見的生殖器真菌感染包括女性外陰陰道真菌感染和男性龜頭炎。具有生殖器真菌感染史的患者相對既往無此類感染史患者在研究期間更容易發生生殖器真菌感染(相應的安慰劑、達格列凈5mg和達格列凈10mg組發生率分別為10.0％、23.1％和25.0％對0.8％、5.9％和5.0％)。
超敏反應
達格列凈治療組有報告超敏反應(如血管性水腫、蕁麻疹、超敏)。臨床研究中，0.2％對照藥治療患者和0.3％達格列凈治療患者報告了嚴重過敏反應、重度皮膚不良反應和血管性水腫。若出現超敏反應，應停用達格列凈；并按照標準療法治療，監測直至體征和癥狀恢復。
實驗室檢查
紅細胞壓積升高
匯總13項安慰劑對照研究顯示，達格列凈治療患者的平均紅細胞壓積值自第1周至第16周相對基線持續增加，且在第16周觀察到相對基線最大平均差異。第24周時，安慰劑組和達格列凈10mg組紅細胞壓積相對基線平均差異分別為-0.33％和2.30％。第24周時，0.4％安慰劑治療患者和1.3％達格列凈10mg治療患者報告紅細胞壓積值＞55％。
血清無機磷升高
匯總13項安慰劑對照研究顯示，達格列凈治療患者與安慰劑治療患者相比，第24周平均血清磷水平相對基線升高(分別為平均增加0.13和-0.04mg/dL)。第24周時，有明顯實驗室檢查異常的高磷血癥(17～65歲：≥5.6mg/dL；≥66歲：≥5.1mg/dL)的患者比例在達格列凈組更高(安慰劑和達格列凈10mg組分別為0.9％和1.7％)。
低密度脂蛋白膽固醇升高
匯總13項安慰劑對照研究顯示，與安慰劑治療患者相比，達格列凈治療患者平均血脂水平有相對基線的變化。安慰劑組和達格列凈10mg組的第24周總膽固醇相對基線變化分別為0.0％和2.5％；第24周LDL-C相對基線變化分別為-1.0％和2.9％。
血清碳酸氫鹽降低
在一項二甲雙胍基礎上達格列凈10mg與注射用艾塞那肽微球聯合治療的研究中，聯合治療組中有4例患者（1.7％)的血清碳酸氫鹽濃度值小于或等于13mEq/L，在達格列凈治療組和注射用艾塞那肽微球治療組中各有1例患者(0.4％)的血清碳酸氫鹽濃度值小于或等于13mEq/L(參見注意事項）。
上市后經驗
在和唐凈上市后使用的過程中，報告了其它的不良反應。這些反應來自未知數量人群的自發報告，因此無法確切估計其發生頻率或判定是否與藥物暴露存在因果關系。
?酮癥酸中毒(參見注意事項)
?急性腎損傷和腎功能損害(參見注意事項)
?尿膿毒癥和腎盂腎炎(參見注意事項)
?會陰壞死性筋膜炎(福尼爾壞疽)
?皮疹
【和唐凈禁忌】
?對和唐凈有嚴重超敏反應史者禁用(參見不良反應)。
?重度腎損害(eGFR低于30mL/min/1.73m2)、終末期腎病(ESRD)或需要透析的患者禁用(參見注意事項)。
【和唐凈注意事項】
低血壓
達格列凈可導致血管內血容量減少。采用和唐凈開始治療后會發生癥狀性低血壓(參見不良反應)，尤其是腎功能不全患者(eGFR低于60mL/min/1.73m2)、老年患者或正在服用髓袢利尿劑的患者。具有以上一種或多種特征的患者在開始和唐凈治療前，應評估并糾正血容量狀態。治療期間應監測低血壓體征和癥狀。
酮癥酸中毒
已在上市后監測中識別到接受鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑(包括達格列凈)的1型和2型糖尿病患者出現酮癥酸中毒的報告,酮癥酸中毒是一種嚴重危及生命的疾病，需要緊急住院治療。使用達格列凈的患者中有報告出現致死性酮癥酸中毒病例。達格列凈不適用于治療1型糖尿病患者(參見適應癥)。
對于接受達格列凈治療且出現重度代謝性酸中毒體征和癥狀的患者，無論血糖水平如何，均應評估其是否出現酮癥酸中毒，因為即便血糖水平低于250mg/dL，也有可能出現達格列凈相關酮癥酸中毒。如疑似酮癥酸中毒，則應停用達格列凈，且應對患者進行評估并迅速開始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、補液和碳水化合物的補充。
在許多上市后報告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒患者的典型血糖水平(通常低于250mg/dL)，因此無法立即識別出酮癥酸中毒，故而其治療會有所延遲。出現的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸急促。在部分但非全部病例中，已識別出胰島素劑量降低、急性發熱性疾病、因疾病或手術導致熱量攝入量降低、提示缺乏胰島素的胰腺疾病(例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手術病史)以及酗酒等酮癥酸中毒誘因。
在開始達格列凈治療前，需考慮患者病史中可能導致酮癥酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰島素分泌不足、熱量限制和酗酒等。在已接受達格列凈治療的患者中，已知可能導致酮癥酸中毒的臨床狀況(例如因急癥或手術延長禁食)下，應考慮監測酮癥酸中毒并暫時停用達格列凈。
急性腎損傷和腎功能損害
達格列凈可導致血容量下降，并導致腎損害(參見不良反應)。已有在接受達格列凈治療的患者中發生急性腎損傷的上市后報告，其中部分病例需要住院和透析治療，一些報告所涉及的患者年齡小于65歲。
開始達格列凈治療前，需考慮是否存在可能導致患者急性腎損害的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭和合并用藥(利尿藥、ACE抑制劑、ARB、NSAID類藥物)。發生任何進食量下降(如急性病或禁食)或體液喪失(胃腸道疾病或暴露在高溫處)的情況時，應考慮暫停達格列凈治療；監測患者是否出現急性腎損害的體征和癥狀。如發生急性腎損害，立即中止達格列凈治療并給予治療。
達格列凈可升高血清肌酐和降低eGFR。老年患者和腎功能不全患者更易發生上述變化。和唐凈治療后會發生與腎功能相關的不良反應(參見不良反應)。在和唐凈治療開始前應評估腎功能，并在之后定期監測。eGFR范圍持續在30至低于60mL/min/1.73m2的患者不推薦使用達格列凈，eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁忌使用(參見用法用量和禁忌)。
在兩項納入中度腎損害患者（分別為eGFR范圍為45至小于60mL/min/1.73m2（參見臨床試驗），和eGFR范圍為30至小于60mL/min/1.73m2）的研究中評價達格列凈。達格列凈在eGFR范圍為45至小于60mL/min/1.73m2患者中的安全性特征與2型糖尿病患者的一般人群類似。與安慰劑組治療患者相比，達格列凈組患者eGFR降低，但在中止治療后eGFR通常返回至基線水平。在本研究中，在對于eGFR范圍為30至小于60mL/min/1.73m2患者的研究中發現，達格列凈組有13例患者發生骨折，安慰劑組無骨折發生（參見不良反應）。
尿膿毒癥和腎盂腎炎
已有在接受SGLT2抑制劑(包括達格列凈)治療的患者中發生嚴重尿路感染的上市后報告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染的風險。如有指征，則應評估患者的尿路感染體征和癥狀，并及時處理(參見不良反應)。
與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖
已知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。達格列凈與胰島素或胰島素促泌劑合用會增加低血糖的風險(參見不良反應)。因此，與達格列凈合用時，應使用較低劑量的胰島素或胰島素促泌劑，以降低低血糖的風險。
會陰壞死性筋膜炎(福尼爾壞疽)
在接受SGLT2抑制劑（包括和唐凈）的糖尿病患者中上市后監測發現會陰壞死性筋膜炎的報告，該疾病是一種罕見但嚴重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術干預治療。據報道，女性和男性均有病例出現。嚴重的結果包括住院治療、多次手術和死亡。
和唐凈治療的患者在生殖器或會陰部出現疼痛或壓痛、紅斑或腫脹，伴有發燒或不適，應注意鑒別是否為壞死性筋膜炎。如果懷疑，要立即起用廣譜抗生素治療，必要時進行外科清創術。停用和唐凈，密切監測血糖水平，并提供適當的替代療法進行血糖控制。
生殖器真菌感染
達格列凈會增加生殖器真菌感染風險，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染(參見不良反應)，所以應監測并給予相應治療。
低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高
達格列凈會導致LDL-C升高(參見不良反應)。和唐凈開始治療后，監測LDL-C并按照標準療法治療。
膀胱癌
22項臨床研究中，10/6045例(0.17％)達格列凈治療患者和1/3512例(0.03％)安慰劑/對照藥治療患者報告新確診膀胱癌。剔除從藥物暴露到確診膀胱癌時間不到一年的患者后，達格列凈組有4例，安慰劑/對照藥組無。基線時，治療組間膀胱癌風險因素和血尿情況(潛在腫瘤的指標)是均衡的。病例太少從而無法確定發生上述事件是否與達格列凈有關。
無充分數據確定達格列凈對已有的膀胱癌是否有影響。因此，活動性膀胱癌患者禁用和唐凈。對于既往有膀胱癌病史的患者，應權衡血糖控制獲益和達格列凈導致癌癥復發的未知風險。
大血管病變結果
尚無臨床研究有結論性證據表明和唐凈可減少大血管風險。
下肢截肢在使用另一種SGLT2抑制劑進行的長期臨床研究中觀察到下肢截肢（主要是腳趾）的病例增加。目前尚不清楚這是否構成SGLT2抑制劑這一類藥物的類效應。但同所有糖尿病患者一樣，建議患者進行常規預防性足部護理是非常重要的。心衰臨床研究中尚無在紐約心臟協會心功能不全IV級患者的治療經驗。
【和唐凈孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
風險總結
在妊娠中期和晚期不推薦使用和唐凈。
孕婦使用和唐凈的數據有限，不足以確定藥物相關的重大出生缺陷或流產風險。妊娠期糖尿病控制不佳可導致孕婦和胎兒風險（參見臨床考慮）。
在妊娠前即患有糖尿病且HbA1c大于7％的孕婦中，重大先天缺陷的背景風險預估為6％-10％，在HbA1c大于10％的孕婦中，該風險高達20％至25％。在以上人群中，沒有流產的背景風險預估數據。
臨床考慮
疾病相關的孕婦和/或胎兒風險
妊娠期糖尿病控制不佳會增加孕婦發生糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自發性流產、早產和分娩并發癥的風險。控制不佳的糖尿病增加胎兒重大先天缺陷、死胎和巨大兒相關疾病的風險。
哺乳
風險總結
尚不清楚達格列凈是否會分泌至人乳汁中，也不清楚達格列凈對哺乳嬰兒和泌乳量的影響。人腎成熟發生在妊娠期和出生后前2年，此階段會發生哺乳暴露，所以有發生腎臟不良結果的風險。
達格列凈對哺乳嬰兒可產生潛在嚴重不良反應，建議在哺乳期間不使用和唐凈。
【和唐凈兒童用藥】
尚未確定達格列凈在18歲以下兒童患者中的安全性與療效。
【和唐凈老年用藥】
不建議按年齡調整和唐凈給藥劑量。達格列凈的21項雙盲、對照、臨床安全性和有效性研究匯總顯示，5936例達格列凈治療患者中共1424例(24％)為65歲及65歲以上，其中207例(3.5％)患者為75歲及75歲以上。在對照腎功能(eGFR)水平后，發現65歲以下患者和這些65歲及65歲以上患者的療效相似。對于≥65歲患者，達格列凈治療后患者發生與血容量不足、腎損害或腎衰相關不良反應的發生率高于安慰劑治療患者(參見注意事項和不良反應)。
【和唐凈藥物相互作用】
陽性尿糖試驗
對于正服用SGLT2抑制劑的患者，不建議采用尿糖試驗監測血糖控制，因SGLT2抑制劑可增加尿糖排泄，將會導致尿糖試驗結果呈陽性。建議采用其他方法監測血糖控制。
與1,5脫水葡萄糖醇(1,5-AG)的相互作用試驗
不建議用1,5-AG來監測血糖，因為對使用SGLT2抑制劑治療的患者來說使1,5-AG測量值不太可靠。建議采用其他方法監測血糖。
【和唐凈藥物過量】
臨床試驗期間無達格列凈過量給藥的報告。
過量給藥時，應根據患者臨床狀況，采取適當的支持療法。尚未研究通過血液透析清除達格列凈。
健康志愿者單次口服高達500mg達格列凈(50倍最大推薦人用劑量)，在劑量相關時間(500mg劑量至少服用5天)內，可在這些受試者尿液中檢出葡萄糖，未報告脫水、低血壓或電解質失衡，對QTc間期沒有臨床意義影響。低血糖發生率與安慰劑相似。臨床研究中，健康志愿者和2型糖尿病受試者連續2周服用每日一次高達100mg(10倍最大推薦人用劑量)達格列凈，其低血糖發生率略高于安慰劑組，與劑量無相關性。治療組中不良事件(包括脫水或低血壓)發生率與安慰劑組相似，實驗室參數包括血清電解質和腎功能指標，無具有臨床意義的劑量相關變化。
【和唐凈臨床試驗】
達格列凈開展了單藥治療、與二甲雙胍及胰島素聯合治療的試驗，也在中度腎功能不全的2型糖尿病患者中進行了達格列凈的研究。
藥效學
健康受試者和2型糖尿病患者服用達格列凈后，觀察發現尿液中葡萄糖排出量增加（見下圖）。2型糖尿病患者每天服用5或10mg達格列凈連服12周后，第12周發現尿液中葡萄糖排泄量約達70克/天。達格列凈日劑量20mg下觀察到相似的最大葡萄糖排泄量。上述尿糖排泄也導致尿量增加（參見不良反應）。

在全球及亞洲人群開展了達格列凈單藥治療、達格列凈聯合二甲雙胍治療及達格列凈聯合胰島素治療的試驗。
單藥治療
在全球開展的達格列凈單藥治療臨床研究中，共840例控制不良的2型糖尿病初治患者參加了這2項安慰劑對照研究，以評價達格列凈單藥治療的安全性和療效。
在一項單藥治療研究中，共558例糖尿病未完全控制的初治患者參加為期24周研究。在2周飲食與鍛煉的安慰劑導入期結束后，485例HbA1c≥7％且≤10％的患者隨機接受達格列凈5mg或達格列凈10mg，每日一次，早上服用(QAM，主隊列)或晚上服用(QPM)，或安慰劑治療。
第24周，與安慰劑組相比，達格列凈10mgQAM治療組的HbA1c和空腹血糖(FPG)得到顯著改善(見表6)。
表6：達格列凈單藥治療安慰劑對照研究第24周的結果(LOCFa，主隊列-早上服用組)
在亞洲也進行了單藥治療3期臨床研究，研究設計與全球開展的單藥治療相似。共計393例受試者隨機接受治療，其中326例為中國患者。在亞洲患者中，與對照組相比，達格列凈5mg/天和10mg/天治療24周后的HbA1c、血糖控制達標率及體重指標均發生顯著變化。達格列凈5mg和10mg治療組第24周HbA1c自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.04％和-1.11％，相比之下，安慰劑治療組為-0.29％(表7)。
表7：亞洲人群中達格列凈單藥治療安慰劑對照研究第24周的結果(LOCFa)
在中國隊列中，與對照組相比，達格列凈5mg/天和10mg/天治療24周后的HbA1c和FPG、餐后血糖(PPG)、血糖控制達標率及體重指標均發生顯著變化。
達格列凈5mg和10mg治療組第24周HbA1c自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.06％和-1.16％，相比之下，安慰劑治療組為-0.36％；第24周FPG自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-24.8mg/dL和-32.9mg/dL，而安慰劑治療組為2.0mg/dL。第24周餐后2小時血糖水平自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-47.2mg/dL和-54.1mg/dL，安慰劑治療組平均升高3.00mg/dL；第24周體重自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.44kg和-2.33kg，而安慰劑治療組為-0.23kg；血糖控制達標率分別為45.7％和52.5％，安慰劑治療組為20.3％。
聯合二甲雙胍治療
在全球的達格列凈聯合二甲雙胍治療的試驗中，共546例2型糖尿病未完全控制（HbA1c≥7％且<10％)患者入組1項為期24周、安慰劑對照研究，以評價達格列凈與二甲雙胍聯合治療的情況。接受二甲雙胍劑量≥1500mg/天的患者在完成為期2周、單盲、安慰劑導入期后隨機分配治療。導入期之后，除當前劑量的二甲雙胍外，合格患者將隨機接受達格列凈5mg、達格列凈10mg或安慰劑。
作為二甲雙胍的添加治療，與安慰劑相比，達格列凈10mg治療第24周，HbA1c和FPG得到有統計學顯著意義的改善，體重出現有統計學顯著意義的下降(見表8)。達格列凈5mg和10mg+二甲雙胍治療后，收縮壓相對基線的平均變化與安慰劑XxX二甲雙胍組的差異具有統計學顯著意義（2種劑量的p值均小于0.05)，分別為-4.5mmHg和-5.3mmHg。



在亞洲也進行了達格列凈聯合二甲雙胍治療3期臨床研究，研究設計與全球開展的聯合二甲雙胍治療相似。共444名受試者隨機接受治療，其中，382名受試者是中國人。在亞洲患者中，與對照組相比，達格列凈5mg/天和10mg/天組的患者接受治療24周后，HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖控制達標率及體重均有顯著改善（表9）。另外，第24周時，達格列凈XxX二甲雙胍組的收縮壓減少（-2.5至-4.1mmHg)而安慰劑XxX二甲雙胍組的收縮壓增加（XxX1.8mmHg)。
表9：亞洲人群達格列凈聯合二甲雙胍安慰劑對照研究第24周結果（LOCFa）
在中國隊列中，與對照組相比，達格列凈5mg/天和10mg/天組患者接受治療24周后，HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖控制率、體重和收縮壓發生顯著改蕃。
聯合膜島素治療
在全球開展的聯合胰島素治療試驗是一項為期24周、安慰劑對照研究，以評價達格列凈作為胰島素添加藥物的療效。共808例血糖未完全控制（HbA1c≥7.5％且≤10.5％)的2型糖尿病患者隨機入組。對于入組研究前已經接受穩定胰島素治療方案（每天平均注射至少30IU胰島素至少治療8周），并且最多接受2種其它口服抗糖尿病藥物（OAD，包括二甲雙胍）治療的患者，在完成2周導入期后，在其目前使用的胰島素和其他OAD(如果有）上，分別接受達格列凈5mg、10mg或安慰劑作為添加治療藥物治療。按照患者有或無OAD治療背景進行分層。治療期間，僅允許未達到降血糖目標的患者可以增加或減少胰島素劑量。治療期間不得調整盲態研究藥物或OAD的劑量,除外在停止胰島素治療后因擔心低血糖事件而對OAD減量。
本研究中，50％患者在基線時接受胰島素單藥治療，另外50％接受一種或2種OAD加胰島素治療。第24周，與安慰劑XxX胰島素（不加或最多加2種OAD）聯合治療組相比，達格列凈10mg聯合治療組可使HbA1c顯著改善，胰島素平均劑量顯著減少，體重顯著下降（表10）；無論在胰島素單用的受試者，還是胰島素XxXOAD聯合治療的受試者中，達格列凈在HbA1c的療效相似。與安慰劑XxX胰島素相比，達格列凈10mgXxX胰島素治療后，收縮壓相對基線的平均變化具有顯著統計學意義（p<0.05)，為-3.0mmHg。
與安慰劑XxX胰島素聯合治療組相比，達格列凈5mg(-5.7IU，相對安慰劑差異）與10mg(-6.2IU，相對安慰劑差異）每日一次導致胰島素平均日劑里具有統計學顯著意義的下降（2種劑量的p<0.0001)，且達格列凈10mg治療組（19.6％）降低其胰島素劑量的患者比例在統計學上顯著高于安慰劑組（11.0％)。
在亞洲也進行了達格列凈聯合胰島素治療的3期臨床研究，研究設計與全球開展的聯合胰島素治療相似。共272名受試者隨機接受對其目前劑量胰島素和其他OAD(適用時）的達格列凈10mg或安慰劑聯合治療，其中217名受試者為中國人。在亞洲患者人群中，與對照組相比，治療24周的達格列凈10mg/日組患者的HbA1c、空腹血糖、血糖控制達標率和體重得到顯著改善（表11)。達格列凈10mgXxX胰島素組治療后，收縮壓相對基線的平均變化與安慰劑XxX胰島素組的差異為-5.1mmHg(95％CI:-8.0，-2.1)，具有顯著統計學意義。
在中國隊列中，與對照組相比，達格列凈10mg/天組患者接受治療24周后，HbA1c、空腹血糖、血糖控制達標率、體重和收縮壓均發生顯著改善。
亞洲患者及中國隊列研究的有效性和安全性結果與在全球開展的達格列凈單藥治療研究、達格列凈聯合二甲雙胍治療研究和達格列凈聯合胰島素治療研究結果相似，且與達格列凈研發項目中所有臨床研究中得出的達格列凈的總體產品特性一致。各治療組之間出現不良事件的受試者比例相似。在中國隊列中達格列凈是安全的且耐受性良好。
中度腎功能不全的2型糖尿病患者用藥
在中度腎功能不全的2型糖尿病患者中實施的兩項安慰劑對照研究中評估了達格列凈。
患有2型糖尿病且eGFR在45至小于60mL/min/1.73m2之間對當前糖尿病治療反應不佳的患者參與了為期24周、雙盲、安慰劑對照的臨床研究（NCT02413398）。患者隨機分入達格列凈10mg或安慰劑組，每日口服一次。在第24周時，與安慰劑相比，達格列凈在統計學上顯著降低了HbA1c（表12）。

【和唐凈藥理毒理】
藥理作用
鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)表達于近端腎小管中，是負責腎小管濾過的葡萄糖重吸收的主要轉運體。達格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過抑制SGLT2，減少濾過葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的腎閾值，從而增加尿糖排泄。
毒理研究
遺傳毒性
達格列凈Ames試驗結果為陰性；達格列凈在有S9活化且濃度≥100μg/mL的體外染色體畸變試驗中結果為陽性；在大鼠體內微核或DNA修復的試驗中，達格列凈在高于臨床劑量2100倍的暴露量下，結果為陰性。
生殖毒性
達格列凈分別在雄性和雌性≤1708倍和998倍人體最大推薦劑量的暴露量下，對大鼠的交配行為、生育力或早期胚胎發育未見影響。
在大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，達格列凈在高達75mg/kg/天劑量下(臨床最大劑量10mg的1441倍)，未見胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg劑量下(臨床最大劑量10mg的2344倍)，胎仔可見血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改變。在兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，達格列凈在所有給藥劑量下均未見胚胎-胎仔發育毒性。
在大鼠圍產期毒性試驗中，母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天給予達格列凈1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天劑量下(母鼠和子代中達格列凈暴露量分別是人臨床劑量的1415和137倍)，成年子代可見腎盂擴張發生率或嚴重程度增加。在≥1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，幼仔可見劑量相關的體重降低。在1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，未見對發育終點的不良反應。
達格列凈可通過大鼠乳汁致癌性分泌，濃度可達母鼠血漿水平的0.49倍。
致癌性
在小鼠和大鼠2年致癌性試驗中，雄性和雌性小鼠經口給藥劑量分別為5、15、40mg/kg/天和2、10、20mg/kg/天，雄性和雌性大鼠經口給藥劑量為0.5、2和10mg/kg/天達格列凈各給藥劑量下均未誘發腫瘤。按AUC計算，小鼠最高給藥劑量約為人臨床劑量10mg/天的72倍(雄性)和105倍(雌性)，大鼠約為131倍(雄性)和186倍(雌性)。
【和唐凈貯藏】
密閉，不超過30℃保存。
【和唐凈包裝】
口服固體藥用高密度乙烯瓶，30片/瓶
【和唐凈有效期】
36個月。
【和唐凈執行標準】
YBH18502023

【和唐凈批準文號】
國藥準字H20234636
【和唐凈上市許可持有人】
南京方生和醫藥科技有限公司
【和唐凈生產企業】
以嶺萬洲國際制藥有限公司