老年Ⅳ期黑色素瘤靶向治療

來源：新特藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2008/1/5 10:25:00

黑色素瘤是目前老年惡性腫瘤中發(fā)病率增長最快的一種，年增長率約3%~5%。盡管對Ⅲ期患者來說高劑量α干擾素（IFN-α）作為輔助治療能夠降低25%~30%相對復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并已有2個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)這部分患者可得到生存獲益；也盡管對Ⅳ期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者來說，高劑量白細(xì)胞介素-2（IL-2）客觀反應(yīng)率可達(dá)到15%，并有6.6%的完全緩解（CR）率，且獲CR的患者可持續(xù)CR數(shù)年之久，但總體來說，目前仍然沒有找到治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤最為有效的方法。

隨著對細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步加深，使我們能夠了解更多參與細(xì)胞生長調(diào)控的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，因而，也為我們提供了從分子水平上干預(yù)這些信號(hào)傳導(dǎo)通路的可能，越來越多的藥物如單抗、反義核酸和激酶抑制劑已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床治療。

索拉非尼（SOR）與化療聯(lián)合有著廣闊的應(yīng)用前景

雖然PC（紫杉醇＋卡鉑）聯(lián)合SOR的Ⅱ期臨床研究獲得了振奮人心的結(jié)果，但近期的Ⅲ期臨床結(jié)果卻令人沮喪。該項(xiàng)隨機(jī)研究共入組270例一線治療失敗的晚期惡黑患者，M1C患者占69%，PC＋SOR

與PC兩組的中位無進(jìn)展生存（PFS）分別為17.4周 vs. 17.9周（P＝0.492），隨訪6月的ORR比例為12% vs.11%，G3 白細(xì)胞減少、血小板減少、感覺異常、手足綜合征分別為 46% vs. 49%，12% vs. 28%，13% vs.20%，0% vs.7%。

一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究比較了DTIC（達(dá)卡巴嗪）+SOR與DTIC+安慰劑的療效。DTIC和SOR用法分別為1000 mg/m2 q21d、400 mg bid，一直用到疾病進(jìn)展或無法耐受毒性反應(yīng)。DTIC+安慰劑與 DTIC+SOR兩組的中位PFS、隨訪至6月的PFS比例、ORR分別為11.7 vs. 21.1w、18% vs. 41%、12% vs. 24%，各組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組毒性反應(yīng)比較，G3/4中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、高血壓、手足綜合征和腦出血分別為12% vs. 33%，18% vs. 35%，0% vs. 8%，0% vs. 4%，0% vs. 8%；該研究表明DTIC聯(lián)合SOR耐受較好，中位PFS和ORR獲益。OS數(shù)據(jù)尚無法總結(jié)，并寄希望于Ⅲ期臨床研究結(jié)果。

有關(guān)道TMZ（替莫唑胺）+SOR治療進(jìn)展期黑色素瘤的臨床試驗(yàn)已全部完成并更新了結(jié)果。目前該試驗(yàn)可評價(jià)患者共147例，均口服SOR 400 mg bid，分為4組，無腦轉(zhuǎn)移且未用過TMZ的分為兩個(gè)劑量組：A組 75 mg/m2 6/8w，B組 150 mg/m2 d1~5；有腦轉(zhuǎn)移但未用過TMZ的為C組，有腦轉(zhuǎn)移且用過TMZ的為D組。結(jié)果顯示A+B組PR為19%，SD為48%；A，B，C和D組的PR和SD分別為24% vs. 15% vs. 0% vs. 17%；39% vs. 55% vs. 27% vs. 49%；可見TMZ+SOR對于未用過TMZ的患者有較好的療效和耐受性，而TMZ的劑量和用法似乎并不影響療效。

貝伐單抗聯(lián)合治療仍需探索

DTIC聯(lián)合貝伐單抗有應(yīng)用前景，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)入組8例患者，接受DTIC 800 mg/m2 d1+貝伐單抗 10 mg/kg q2w，5例可評價(jià)，1例PR，2例SD，2例進(jìn)展，另3例未到評價(jià)時(shí)間。但PC方案聯(lián)合貝伐單抗似乎并無優(yōu)勢，一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究應(yīng)用紫杉醇 80 mg/m2 d1,8,15 CBP AUC=6 d1貝伐單抗 10 mg/Kg d1,15 q28d 治療不能切除的Ⅳ期惡黑，共入組20例，45%患者為M1C，35%既往接受過其他治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中位PFS時(shí)間5.4個(gè)月，2月的PFS比例為70%，1例達(dá)PR，G3白細(xì)胞下降，中性粒細(xì)胞下降比例分別為45%和25%。貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼療效亦欠佳，一項(xiàng)多中心Ⅱ期試驗(yàn)評價(jià)了貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療轉(zhuǎn)移性惡黑的療效。厄洛替尼 150 mg/d+貝伐單抗 10 mg/kg q2w，已入組了29例轉(zhuǎn)移性惡黑患者（預(yù)計(jì)41例，尚未完成），結(jié)果顯示PR為9%（2/23），SD為22%（5/23），毒性表現(xiàn)為皮疹、疼痛、乏力、高血壓、腹瀉等，極少數(shù)出現(xiàn)心梗和腸穿孔。

抗CTLA-4單抗得到深入研究

MDX-010是一種全人源化的IgG1，單抗靶向CTLA-4，通過抑制Treg細(xì)胞從而增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。Ⅰ期臨床試驗(yàn)治療黑色素瘤患者，入組17例，2例獲得PR。Ⅱ期臨床單藥或聯(lián)合DITC化療結(jié)果，單藥組2例PR，聯(lián)合組1例CR,4例PR，考慮聯(lián)合治療更有效。MDX-010與腫瘤疫苗聯(lián)合的研究也證實(shí)MDX-010與黑色素多肽疫苗聯(lián)合能誘導(dǎo)更強(qiáng)的抗腫瘤免疫，甚至誘導(dǎo)自身免疫性反應(yīng)，而那些出現(xiàn)自身免疫性反應(yīng)的患者，無疾病復(fù)發(fā)時(shí)間更長。

目前Ⅰ/Ⅱ期抗CTLA-4單抗的臨床試驗(yàn)集中于劑量與療效、毒性關(guān)系的研究。研究發(fā)現(xiàn)MDX-010 劑量分別為 3、7.5、10、15和20 mg/kg時(shí)，患者耐受均良好，毒性主要表現(xiàn)為結(jié)腸炎和腹瀉；劑量與毒性無明顯正相關(guān)性。抗CTLA-4單抗劑量分別為3、6、10和15 mg/kg，中位生存與劑量似乎呈正相關(guān)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)僅比較了10和15 mg/kg，生存期分別為10.3個(gè)月和11個(gè)月，優(yōu)于以往所報(bào)道的7個(gè)月。

STA-4783聯(lián)合紫杉醇(S+P)優(yōu)于紫杉醇(P)單藥

STA-4783可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的HSP70，從而發(fā)揮腫瘤殺傷作用。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的Ⅱ期臨床試驗(yàn)共入組80例進(jìn)展期黑色素瘤患者，按2：1分為SP和P兩組（P 80 mg/m2 S 213 mg/m2: P 80 mg/m2）q3w，結(jié)果中位PFS分別為3.68個(gè)月vs. 1.84個(gè)月（P=0.035），G3/4副反應(yīng)分別為54% vs.57%；分層研究發(fā)現(xiàn)初治患者的PFS兩組分別為8.28個(gè)月vs. 2.4個(gè)月。Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在籌備中。

小結(jié)

由于黑色素瘤對化療的天然耐藥導(dǎo)致腫瘤學(xué)家必須探索新的治療手段，對免疫學(xué)與分子生物學(xué)的深入了解將為我們帶來更多新的治療手段，但只有設(shè)計(jì)完整的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的最終結(jié)果才有可能使這些新的治療手段真正走向臨床應(yīng)用。

在這一過程中，一個(gè)重要的方面是如何選擇那些有可能獲益的患者，并預(yù)知這些患者有可能對某種新的新的治療手段更敏感。因而，尋找能指導(dǎo)預(yù)后及療效的生物標(biāo)志物有可能在未來顯得尤為重要。在不久的將來，相信這些新的治療手段有可能在黑色素瘤治療中發(fā)揮更為重要的作用。

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