三陰性乳腺癌的研究和治療進(jìn)展

來(lái)源：黑龍江醫(yī)藥科學(xué) 作者：劉洪霞瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/9/15 9:16:00

　　三陰性乳腺癌具有特殊的生物學(xué)特性和臨床病理特征,多發(fā)生于絕經(jīng)前年輕婦女,預(yù)后較其它類(lèi)型乳腺癌預(yù)后差,是近幾年研究的熱點(diǎn)之一,本文對(duì)三陰性乳腺癌的研究和治療進(jìn)展進(jìn)行論述。
1 概述
　　三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指雌激素和孕激素受體（ER和 PR）與HER-2均為陰性的乳腺癌，約占乳腺癌的10%～20.8%，好發(fā)于40歲以下的婦女，具有特殊的生物學(xué)行為和臨床病理特征，臨床表現(xiàn)為一種侵襲性病程，易發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較其他類(lèi)型乳腺癌差，內(nèi)分泌治療和靶向治療無(wú)效。
2 三陰性乳腺癌的生物學(xué)和臨床病理特征
　　　三陰性乳腺癌的生物學(xué)特征為導(dǎo)管癌，組織學(xué)分級(jí)多為Ⅲ級(jí)，腫瘤的侵襲能力強(qiáng)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)性高，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移幾率較骨轉(zhuǎn)移高，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率也較高，3年之內(nèi)為轉(zhuǎn)移高峰。
　　Yamamoto等將三陰性乳腺癌分兩型：基底細(xì)胞樣型和非基底細(xì)胞樣型。以IHC分析、CK5/6和EGFR測(cè)定來(lái)區(qū)分基底細(xì)胞樣型（表達(dá)CK5/6 EGFR）和非基底細(xì)胞樣型（不表達(dá)CK5/6 EGFR）。在39例可手術(shù)的三陰乳腺癌中，38.5%是基底細(xì)胞樣型，61.5%是非基底細(xì)胞樣型。基底細(xì)胞樣型形態(tài)學(xué)特征包括高增殖比例、有中央壞死和推壓式生長(zhǎng)邊界。三陰乳腺癌是基底細(xì)胞樣乳腺癌的一個(gè)亞型，二者之間不完全同義，不能完全互換。
　　Tohfe等分析了244例乳腺癌中，三陰乳腺癌占16%，這組病例中三陰乳腺癌患者的發(fā)病年齡、腫瘤大小以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量與非三陰乳腺癌患者無(wú)明顯差別，但組織學(xué)Ⅲ級(jí)（72%VS28%）和核分級(jí)Ⅲ級(jí)（92%VS47%）明顯高于非三陰的乳腺癌患者（P＜0.01）。
　　Haffty等報(bào)道482例乳腺癌患者中117例為三陰乳腺癌，患者5年生存率、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和遠(yuǎn)處的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率，三陰乳腺癌患者較非三乳腺癌陰患者低（72%和85%，P＜0.05；94%和99%，P=0.05；68%和83%，P＜0.05）。
    Khan等報(bào)道了282例非洲裔婦女患者中，三陰乳腺癌患者占30%，中位年齡為57歲、組織學(xué)Ⅲ/Ⅳ與非三陰乳腺癌患者相比較高（32%VS20%，P＜0.01）；中位隨訪5.5年，Ⅰ期三陰乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)率與非三陰乳腺癌患者相比較為高（25%VS10%，P＜0.05）；Ⅱ期三陰乳腺癌患者與非三陰乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)率分別是31%和13%(P＜0.05）；Ⅲ期無(wú)明顯差別；Ⅰ期三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌的DFS分別為4.7年和8.7年；Ⅱ期、Ⅲ期患者沒(méi)有差別；Ⅱ期三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌OS分別為2.8年和7年(P=0.01)；因此認(rèn)為非洲裔婦女的Ⅰ/Ⅱ期三陰乳腺癌患者具有高復(fù)發(fā)率和低生存率的特點(diǎn)。
　　Choi等分析了348例乳腺癌，19.3%是三陰乳腺癌，12.9%是HR-/HER-2(+)型,其他ER(+),5年生存率分別是88.7%、83.2%、94%（P＜0.05），5年DFS 為（79.7%、75.1%、87.4%、P＜0.05），多因素分析結(jié)果證明三陰乳腺癌的患者預(yù)后差。
    Dent等比較三陰乳腺癌和非三陰乳腺癌患者臨床癥狀、自然史、和疾病的預(yù)后。1601例患者中108例為三陰乳腺癌，占11.2%,其中49%經(jīng)過(guò)化療,非三陰乳腺癌患者1421例,占88.9%,26%經(jīng)過(guò)化療治療。中位隨訪8.1年。三陰乳腺癌患者和非三陰乳腺癌患者的中位年齡、組織學(xué)Ⅲ級(jí)、T＜2.0cm、淋巴結(jié)受累等分別為（53歲和57.7歲，P＜0.01；66%和28%，P＜0.01；36.5%和62.7%，P＜0.01；54.6%和45.6%,P＜0.05）。三陰乳腺癌中淋巴結(jié)受累與腫瘤大小之間關(guān)系不大（T＜1.0cm:56%LN+ VS T≥2.5cm:50%LN+）,非三陰乳腺癌患者淋巴結(jié)受累與腫瘤大小相關(guān)（T＜1.0cm:19%LN+ VS T≥2.5cm:60%LN+）。兩組局部復(fù)發(fā)率相似，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率三陰乳腺癌為非三陰乳腺癌的2.6倍(95%CI,2.0～3.5；P＜0.01)，復(fù)發(fā)時(shí)間分別為2.6年和5年(P＜0.01),三陰乳腺癌患者的復(fù)發(fā)高峰3年之內(nèi),而后迅速下降,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率34%;非三陰乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為24%。三陰乳腺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)是非三陰乳腺癌的3.2倍,(95%CI,2.3～4.5；P＜0.01),死亡率分別為42%和28%(P＜0.01),中位復(fù)發(fā)到死亡時(shí)間分別為9個(gè)月和20個(gè)月(P＜0.05)。
    Palmieri等報(bào)道預(yù)測(cè)腦轉(zhuǎn)移的因素：淋巴結(jié)陽(yáng)性、組織學(xué)Ⅲ級(jí)、ER（-）、EGFR（+）、HER-2（+）CK5/6（+）、BRCAL（+）、年輕以及出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。
    Hines等比較了118例腦轉(zhuǎn)移中三陰乳腺癌患者與非三陰乳腺癌患者的預(yù)后，到遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間、轉(zhuǎn)移出現(xiàn)到腦轉(zhuǎn)移時(shí)間、腦轉(zhuǎn)移到死亡時(shí)間和確診到死亡時(shí)間分別為15個(gè)月（0～54）和24個(gè)月（0～263）（HR1.81,95%CI,1.08～3.02,P＜0.05）、3個(gè)月（0～70）和11個(gè)月（0～175）（HR1.70,95%CI,1.02～2.83,P＜0.05）、7個(gè)月（0～70）和7個(gè)月（0～111）（HR1.78,95%CI,0.98～3.24,P＞0.05）26個(gè)月(3～109)和49個(gè)月(4～302) （HR2.44,95%CI,1.34～4.45,P＜0.01）。
　　3 三陰乳腺癌的治療進(jìn)展
　　因三陰乳腺癌患者對(duì)內(nèi)分泌治療或靶向治療（曲妥珠單抗）治療無(wú)效，目前沒(méi)有針對(duì)三陰乳腺癌的治療指南，因此治療按一般常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行。
    3.1 新輔助化療
　　Carey等采用AC方案治療對(duì)107例局部晚期患者進(jìn)行新輔助化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HER-2+/ER-乳腺癌患者臨床有效率達(dá)到70%，基底樣乳腺癌更高，可高達(dá)85%，而Luminal乳腺癌則僅有47%(P＜0.01)；pCR率三者分別為36%、27%、7%（P=0.01）。但對(duì)化療最初較高敏感性并沒(méi)有轉(zhuǎn)化為較高的生存，前兩者的無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存及總生存率均較后者低（P分別為0.04和0.02）；較差的生存與殘留病變者的高復(fù)發(fā)率明顯相關(guān)（P＜0.05）。研究認(rèn)為,基底樣和HER-2+/ER-乳腺癌對(duì)含蒽環(huán)類(lèi)新輔助化療有效率較Luminal乳腺癌要高。Rouzier等研究表明basal-like型乳腺癌及HER-2高表達(dá)型乳腺癌患者相對(duì)于luminal型患者及nornal-like型乳腺癌對(duì)含紫杉醇和蒽環(huán)類(lèi)的新輔助化療效果更好。Corelia Liedtke等對(duì)三陰乳腺癌患者的實(shí)驗(yàn)中，三陰患者相對(duì)于非三陰乳腺癌患者有更高的病理完全緩解率（22%vs11%；P＜0.05）病理完全緩解的三陰乳腺癌患者可以獲得與非三陰乳腺癌患者相類(lèi)似的生存率。而在新輔助化療后仍有殘留腫瘤患者中，三陰乳腺癌的患者相對(duì)于非三陰乳腺癌患者生存預(yù)后明顯差（P＜0.01）,特別是在治療的前三年內(nèi)表現(xiàn)的尤其顯著。Chang等等研究的60例Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌經(jīng)過(guò)4個(gè)周期紫杉醇和卡鉑新輔助化療后，其中有58例接受手術(shù)，14例pCR病例中10例是三陰乳腺癌，相比HR+/HER2-型或HER2+，三陰乳腺癌患者具有更高的pCR率。
    3.2 輔助化療
　　2007年ASCO會(huì)議報(bào)道了一項(xiàng)針對(duì)可手術(shù)高危乳腺癌術(shù)后輔助化療的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。該實(shí)驗(yàn)術(shù)后分兩組，一組為AC（60/600mg/m2），21d為一個(gè)周期，共4個(gè)周期治療后序貫給予紫杉醇175mg/m2，21d為一個(gè)周期，共4周，另一組為AP50/200mg/m2，每3周重復(fù)，共4個(gè)周期）治療后序貫給予紫杉醇（80mg/m2)，每周重復(fù)，共12周，化療后受體陽(yáng)性的患者接受內(nèi)分泌治療。隨訪5年發(fā)現(xiàn)，AC-紫杉醇３周組相比，雖然AP—紫杉醇（每周）組3年無(wú)病生存的優(yōu)勢(shì)5年時(shí)已經(jīng)消失（80%vs81%），但3年時(shí)總生存的優(yōu)勢(shì)5年依然存在(87%vs90%，P＜0.05)。進(jìn)一步分析，對(duì)于三陰乳腺癌的患者優(yōu)勢(shì)更加明顯(79%vs87%，P＜0.05)，這些結(jié)果顯示出紫杉醇藥物對(duì)于三陰乳腺癌患者有一定的療效，但序貫治療的給藥方法也是取得很好療效的原因。Burnell等等分析NCIC CTG MA.21試驗(yàn)報(bào)道,入組的2104例患者16123例測(cè)定ER、PR HER2，其中三陰乳腺癌患者為551例，隨訪30.4個(gè)月后共有261例患者病例復(fù)發(fā),經(jīng)COX模型分析，3年RFS三陰乳腺癌患者為80.5%,全部已經(jīng)測(cè)定的ER、PR、HER2患者為86.5%（P＜0.01），未測(cè)定者為87.7%（P＜0.01）。多因素分析提示三陰乳腺癌RFS明顯降低。因復(fù)發(fā)病例太少尚無(wú)法分析不同方案對(duì)三陰乳腺癌的影響。
    3.3 放療
　　BRCA1種系突變的乳腺癌患者中，90%為三陰性乳腺癌。Haffy等對(duì)442例乳腺癌中100例三陰性乳腺癌患者進(jìn)行了分析，以觀察其局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的差別。所有患者均接受了腫塊切除的保乳手術(shù)和治療。截止2005年9月中位隨訪7年，442例患者中有50例乳腺?gòu)?fù)發(fā)，10例淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，68例遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，62例死亡。與其他類(lèi)型乳腺癌相比，三陰乳腺癌患者總生存率較差（67%VS75%），無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率較差(61%VS75%，P＜0.05),特異性生存率較差(67%VS78%，P＜0.05),無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移生存率較差(93%VS99%,P＜0.05)。但在局部控制率方面，三陰性乳腺癌和其他類(lèi)型沒(méi)有差別（83% VS 83%）。因此認(rèn)為，三陰性乳腺癌患者在腫塊切除的保乳手術(shù)和放療后其局部復(fù)發(fā)率并沒(méi)有特別提高，證明了三陰乳腺癌患者對(duì)放射線的敏感性，表明放射治療對(duì)局部控制有一定的療效。
    3.4 靶向治療
    三陰性乳腺癌缺乏ER和HER-2信號(hào)傳導(dǎo)通路異常對(duì)細(xì)胞增殖增生的驅(qū)使作用，促進(jìn)此類(lèi)腫瘤細(xì)胞增生增殖的具體機(jī)制還不完全清楚。EGFR過(guò)度表達(dá)是三陰性乳腺癌特征之一，可以達(dá)到54%。人類(lèi)乳腺癌動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗與紫杉醇有協(xié)同作用，Gholam等將二者聯(lián)合，用于接受多過(guò)程治療三陰乳腺癌皮膚轉(zhuǎn)移患者取得了明顯療效。由于鉑類(lèi)藥物在三陰乳腺癌中的特殊作用，目前使用EGFR抗體西妥昔單抗單藥與聯(lián)合卡鉑或順鉑治療晚期三陰性乳腺癌的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行之中，而評(píng)價(jià)厄羅替尼與化療聯(lián)合在乳腺癌新輔助治療的療效的臨床實(shí)驗(yàn)也即將開(kāi)始。
　　達(dá)沙替尼是一種口服的小分子多靶點(diǎn)激酶抑制劑，同時(shí)作用于src和abl蛋白，已經(jīng)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療慢性髓細(xì)胞性白血病和費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞性白血病。部分臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示了達(dá)沙替尼對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞敏感。為了證明其療效，已開(kāi)展將其用于晚期三陰性乳腺癌的臨床試驗(yàn)。
　　PARP1是DNA損傷和修復(fù)機(jī)制-堿基切出修復(fù)通路中的關(guān)鍵組成部分。缺少這個(gè)通路，DNA單鏈斷裂可以導(dǎo)致雙鏈斷裂，這種損傷在沒(méi)有BRCA1的細(xì)胞中是不能修復(fù)的。體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明抑制PARP1可以誘導(dǎo)BRCA1缺失或突變細(xì)胞選擇性凋亡。PARP1抑制劑正在早期臨床研發(fā)階段，對(duì)三陰性乳腺癌可能是一種有希望的治療辦法。
　　4 預(yù)后和展望
    三陰性乳腺癌是一種高危乳腺癌，總體預(yù)后較差，預(yù)后因素與其他類(lèi)型乳腺癌有所不同。三陰性乳腺癌具有特殊的生物學(xué)特性，病理特征和臨床病程。其基底細(xì)胞標(biāo)志（CK5/6以及17等），EGFR等表達(dá)陽(yáng)性，具有高增殖比例，分化差等特點(diǎn)，與基底樣乳腺癌及BRCA1相關(guān)性乳腺癌有很多相似特征。同時(shí)由于此種腫瘤BRCA1基因異常、EGFR高表達(dá)以及其他信號(hào)傳導(dǎo)通路異常，目前已經(jīng)開(kāi)展了針對(duì)這些靶點(diǎn)治療的相關(guān)研究，我們期待著這些研究能給三陰性乳腺癌的治療帶來(lái)更大的希望，改善三陰性乳腺癌的預(yù)后。

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