治療胃癌的復方新藥替吉奧膠囊(S-1)的研究進展

    1 藥理和毒理學
    1. 1 組方依據
    替吉奧膠囊（S-1）是FT，CDHP，OXO 以1∶0. 4∶1 的摩爾比組成的復方制劑。其中FT 是5-氟尿嘧啶（5-FU）的衍生物，口服吸收經肝臟微粒體的細胞色素P-450 酶系統作用轉化為5-FU發揮抗癌作用。5-FU是目前應用最廣的嘧啶類抗癌藥物，對消化道腫瘤及其他實體瘤有良好的療效，在腫瘤化療中占有重要地位。FT 的作用與5-FU相同，在體內能干擾、阻斷DNA，RNA及蛋白質的合成。動物實驗表明，其毒性只有5-FU的1/ 7～1/ 4；化療指數為5-FU的2倍。慢性毒性實驗中未見嚴重的骨髓抑制，對免疫系統的影響亦較輕微。其原因在于FT形成5-FU分解代謝產物的可能性很小，從而大大減低了5-FU分解代謝產物的毒性。
    FT的活性代謝產物5-FU在體內極不穩定，易被正常器官和腫瘤組織產生的二氫嘧啶脫氫酶（DPD）快速降解（達85 %以上）而失活。正常組織和腫瘤組織中的DPD 活性與DPD mRNA 數量存在較明顯的個體差異，從而造成FT 的口服生物利用度變化范圍很大，可在0 %～77 % 的范圍內波動。這是引起氟尿嘧啶類藥物藥效差異的主要原因，直接抑制DPD 可能會減少這種差異。抑制對氟尿嘧啶敏感的機體組織如胃腸壁和骨髓中的DPD，能減少氟尿嘧啶副作用引起的劑量個體差異；抑制腫瘤組織中的DPD，能延長氟尿嘧啶類藥物的作用時間。而且，當腫瘤組織中的DPD活性增加，對5-FU的降解能力增加，從而獲得耐藥性時，也可通過抑制DPD，消除耐藥性。CDHP是一種DPD 抑制劑，其體外抑制DPD 作用是氟尿嘧啶的180倍，可減慢5-FU的分解速度，延長藥物持效時間，減少個體藥效差異。
    FT的磷酸化代謝產物——氟尿嘧啶-磷酸脫氧尿苷（FdUMP）是重要的抗癌成分，但也是FT引發胃腸道毒性作用的主要物質。OXO口服吸收后可在胃腸道選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖基轉移酶，阻斷了5-FU磷酸化，減輕了FT引起的胃腸道副作用。試驗結果表明，合用OXO可顯著降低FT 引發的腹瀉、食欲減退等胃腸道副作用。
    1. 2 藥代動力學
    OXO口服吸收后主要分布于小腸，可抑制FT的活性產物5-FU磷酸化，從而減輕FT 對胃腸道產生的細胞毒作用。OXO在其他組織中分布甚少，因此不會干擾FT的抗腫瘤作用。OXO的代謝途徑主要有兩條：大部分OXO在腸道菌群的作用下轉化為終產物三聚氰酸（tricyanic acid）而排出體外，少部分也可在胃酸的作用下首先轉化為5-氮尿嘧啶，進而經黃嘌呤氧化酶或醛氧化酶代謝為三聚氰酸而排出體外。
    荷瘤大鼠分別單次灌胃給予替吉奧膠囊（S-1）和優福定（尿嘧啶/替加氟片，UFT）。在給藥后0. 25，0. 5，1，2，4，8，12 及24 h 后分別測定血漿和腫瘤組織中5-FU的濃度及持效時間，RNA水平及腫瘤組織中胸苷酸合成酶的抑制作用等。試驗結果表明，替吉奧膠囊（S-1）給藥組的血漿和腫瘤組織中的5-FU濃度和曲線下面積（AUC）分別為30μmol•h ^-1•L ^-1和95μmol •h ^-1•kg ^-1，為UFT 給藥組的2. 0和1. 8倍。替吉奧膠囊（S-1）給藥組對腫瘤組織中胸苷酸合成酶的抑制率比UFT 給藥組高5 %～8 %，RNA片段中摻入5-FU的量是UFT給藥組的1. 6倍。
    1. 3 藥效學
    動物實驗模型顯示，替吉奧膠囊（S-1）可顯著抑制移植到大鼠體內的人結腸癌、胃癌、頭頸部癌和乳腺癌細胞的生長，且能有效地抑制腫瘤細胞肝轉移。實驗同時顯示，替吉奧膠囊（S-1）對動物的胃腸道副作用較輕。在鼠Yoshida 肉瘤實驗中，替吉奧膠囊（S-1）的ED50為5 mg•kg ^-1，在AH-130和Sato 肺癌動物模型中，替吉奧膠囊（S-1）顯示出比UFT 更好的抑瘤效果。在鼠卵巢癌模型中，給予替吉奧膠囊（S-1）20 mg•d ^-1，抑制腫瘤生長的反應率為89 %，若與順鉑（1 mg•kg ^-1）聯合用藥，其抑瘤率可達99 %。
    Takechi等將人肺癌細胞移植到裸鼠體內，分別給予替吉奧膠囊（S-1），UFT，5-FU及5-氟脲嘧啶脫氧核苷（5′-DFUR）14d，監測其抗腫瘤活性及腫瘤細胞內胸腺嘧啶核苷酸合酶、DPD、胸腺嘧啶脫氧核苷磷酸化酶（TP）、乳清酸磷酸核糖轉移酶活性。結果表明，替吉奧膠囊（S-1）的抑瘤活性明顯高于另外幾種藥物，薈萃分析結果表明，替吉奧膠囊（S-1）和UFT的抑瘤活性相似，其他三個藥屬于另一組。對于腫瘤細胞的4 種酶的活性，替吉奧膠囊（S-1）也顯示出最強的抑制能力。
    1. 4 毒理學
    Hayashi 等分別測定了大鼠、小鼠和狗的替吉奧膠囊（S-1），CDHP及OXO的單劑量毒性。結果表明：（1）替吉奧膠囊（S-1）的主要副作用為腹瀉、流涎和脫毛，嚴重時動物可出現體重減輕、衰弱、自發性活動減少、貧血、呼吸遲緩等癥狀。（2）對口服替吉奧膠囊（S-1）的動物進行病理檢查發現，部分動物出現肺部充血及水腫，在腸系膜淋巴結處有暗紅色污點，胸腺和淋巴結可出現萎縮，脾臟和腸系膜淋巴結的淋巴細胞減少，骨髓細胞減少，胃腺體充血及在肺、肝或脾中出現細菌聚集。（3）替吉奧膠囊（S-1）以FT的含量計，小鼠、大鼠和狗的LD50估計值分別為549，441～551和53 mg•kg ^-1。（4）大鼠（兩性）和狗（雄性）的CDHP和OXO的LD₅₀不低于2 000 mg•kg^-1。（5）替吉奧膠囊（S-1）致死的原因可能與造血系統及淋巴結損害，以及呼吸系統和免疫系統抑制有關。替吉奧膠囊（S-1）的毒性反映了5-FU的毒性，添加CDHP 和OXO之后未出現其他毒性。
    Kitajima等對狗的長期毒性實驗顯示，將狗分別口服替吉奧膠囊（S-1）0，0. 004 和0. 02 mg•kg ^-1•d^-152周，服藥期間動物所出現不良反應均在停藥后消失，僅有結膜改變、皮膚色素沉著及角膜混濁不能恢復。
    大鼠在妊娠前期和初期給藥實驗表明，替吉奧膠囊（S-1）和OXO對胎鼠的發育具有抑制作用。OXO在雌性大鼠妊娠初期給藥還可以產生胚胎死亡和致畸作用。在大鼠和兔的胎兒器官形成期、圍產期和哺乳期給藥，替吉奧膠囊（S-1）和OXO都會產生新生兒發育遲緩和致畸作用。CDHP在上述實驗中對動物沒有影響。
    體外致突變實驗顯示，替吉奧膠囊（S-1）無致突變作用，但對染色體有致畸作用。CDHP在體外沒有致突變和致染色體畸變作用。體外染色體畸變實驗中OXO顯陽性，但在回復突變性實驗中為陰性。
    2 臨床試驗資料
    2. 1 臨床藥代動力學
    在日本進行的Ⅰ期臨床試驗表明，替吉奧膠囊（S-1）代謝后在血中產生5-FU的持效時間保持較長，其半衰期為（13. 1±3. 1）h，平均滯留時間為（13. 2±1. 7）h。口服常規劑量的替吉奧膠囊（S-1）后，其藥代動力學參數如表1和表2：

    C_max：最大血藥濃度、t_max：血藥濃度達峰時間、AUC：血藥濃度時間曲線下面積、MRT：平均滯留時間、V_dss：藥物分布容積、C_ltota：全身清除率、 F：吸收率、t_1/2：半衰期、NC：不能計算。

    Chu等進行的Ⅰ期臨床試驗中，20名惡性腫瘤患者分3個劑量組分別為50，60 和70 mg•m^-2•d^-1，共服用72個療程（連續服藥4周，停藥1周為1個療程）。試驗結果顯示，替吉奧膠囊（S-1）的劑量限制性不良反應為腹部不適、絞痛后的腹瀉。一些受試者可出現惡心、嘔吐、粘膜炎及皮疹，但癥狀多較輕，可耐受。Ⅱ期臨床試驗結果顯示，其推薦劑量為50 mg•m^-2•d^-1。
    3. 2 安全性及療效
    Sugimachi 等在日本進行了由24個臨床試驗中心共同參加的評價替吉奧膠囊（S-1）治療晚期胃癌和結直腸癌的Ⅱ期臨床試驗。31例胃癌患者和31例結直腸癌患者入選該項研究。每例患者至少給藥2個療程，每個療程包括：患者口服替吉奧膠囊（S-1） 75或50 mg•m^{- 2}•d ^{- 1}（以FT 計），每日2 次，連續28 d，間隔2 周后再進行下一個療程。結果分別對28例胃癌患者和30例結直腸癌患者評價了替吉奧膠囊（S-1）的療效和安全性。試驗顯示，胃癌患者和結直腸癌患者的總有效率分別為53. 6 %（15/28）和16. 7 %（5/30），90 %可信區間分別為38. 4 %～68. 1 %和8. 4 %～30. 5 %，存活時間中位數分別為298 和358 d。
    Sakata 等在一項有51 例晚期胃癌患者參加的開放性試驗中，考察替吉奧膠囊（S-1）的抗腫瘤作用和不良反應。患者飯后口服替吉奧膠囊（S-1）80 mg•m^-2•d^-1，每日2次，每一療程連續服藥28 d，間隔14 d。重復用藥4個療程。其中1例患者完全緩解，24例部分緩解，總有效率為49 %。不良反應發生率為78 %，Ⅲ～Ⅳ度不良反應發生率為20 %，包括血細胞減少、白細胞減少癥、中性粒細胞減少、腹瀉、皮疹、蛋白尿。未觀察到嚴重的不良反應。
    Osugi 等考察了替吉奧膠囊（S-1）在腹膜擴散性胃癌患者中的療效。試驗比較了18例服用替吉奧膠囊（S-1）（80 mg•m^-2•d^-1，每日2 次，連續28 d 為一個療程，停藥14 d 后重復這一療程）和11例口服5-FU進行化療的患者存活期。結果表明，替吉奧膠囊（S-1）組和5-FU組患者的平均成活時間分別為257 和118d，因此，可以推測替吉奧膠囊（S-1）可有效延長腹膜擴散性胃癌患者的存活期，改善患者的后期癥狀。
    Kinoshita 等報道了采用替吉奧膠囊（S-1）對35 例胃癌患者進行8個療程的術后輔助性化療，化療方案為替吉奧膠囊（S-1）80～120 mg•kg^-1•d^-1，連續服藥4 周后停藥2周為一個療程。結果表明，（1）有7例患者因腫瘤復發而退出試驗，其他患者未復發；有4例患者因食欲減退而未完成全部療程；17例患者（60. 7 %）堅持用藥8個療程；（2）半數以上患者曾出現中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、總膽紅素升高、食欲減退、疲乏無力、腹瀉、惡心嘔吐及口腔炎等不良反應。其中Ⅲ度中性粒細胞減少癥發生率為29. 3 %，白細胞減少癥發生率為9. 8 %，腹瀉發生率為9. 8 %，未出現Ⅳ度不良反應。
    Maehara介紹了近期的兩個Ⅱ期臨床試驗結果，替吉奧膠囊（S-1）的總反應率為44. 6 %（45/ 101），中位存活時間為244d，1年生存率為37 %。
    一項Ⅲ期臨床試驗結果顯示療效較好。Iwase等對42例胃癌患者進行替吉奧膠囊（S-1）+ CDDP 聯合化療，其中替吉奧膠囊（S-1）口服80 mg•m^-2，連續服藥14 d，停藥14 d，為1個療程，在用藥第8天，靜注CDDP 70 mg•m^-2。結果顯示總反應率為50 %，其中完全緩解率為5 %。中位生存時間為342d，2年存活率為22..9 %。有7例（16. 6 %）患者出現Ⅲ度不良反應，2例患者（22. 9 %）出現Ⅲ度不良反應。因此，認為替吉奧膠囊（S-1）聯合CDDP治療胃癌效果較好。
    從現有的臨床數據來看，替吉奧膠囊（S-1）對胃癌療效較為突出，單藥治療胃癌總反應率為35 %～55 %，乳腺癌有效率約40 %，結直腸癌約35 %，與順鉑聯合治療胃癌有效率為25 %～60 %，與目前臨床上使用的藥物相比，優勢較為明顯，主要不良反應為骨髓抑制和胃腸道反應，其中白細胞減少發生率45. 8 %；血紅蛋白減少發生率37. 0 %；中性粒細胞減少發生率44. 0 %；血小板減少發生率10. 5 %；食欲不振發生率32. 7 %；惡心、嘔吐發生率26. 8 %；腹瀉發生率17. 4 %；口腔炎發生率15. 7 %；色素沉著發生率20. 0 %；皮疹發生率10. 9 %。程度一般較為溫和。目前，今年不僅有由國內山東新時代藥業公司生產的替吉奧膠囊（商品名：維康達）上市銷售，而且在今年下半年日本大鵬藥業生產的替吉奧膠囊（商品名：愛斯萬）也已經在中國上市。因此替吉奧膠囊有望成為胃癌化療的一線用藥。