乳腺癌內分泌治療策略巡講會報道

    乳腺癌界全球知名教授、眾多重要臨床研究首席研究者、美國得克薩斯州休斯頓腫瘤研究中心的斯蒂芬•瓊斯（Stephen Jones）教授于2009年11月7-12日期間，在北京、上海和廣州進行了巡回演講，就眾多乳腺癌內分泌循證醫學證據及其相關問題進行了系統盤點與點評，并對乳腺癌內分泌治療最新研究結果作以介紹。現整理如下，與讀者共享。

內分泌治療“金標準”：從TAM到AI 
    1998年發表于《柳葉刀》雜志上的一項薈萃分析顯示，他莫昔芬（TAM）能夠顯著提高早期乳腺癌患者的無病生存率（DFS）和總生存率（OS）。這一結果鞏固了TAM在乳腺癌內分泌輔助治療的地位。直到2001年，TAM一直是內分泌治療的“金標準”。 
    然而，自20世紀90年代后期以來，ATAC、BIG 1-98、IES等研究相繼證實：無論是芳香化酶抑制劑（AI）全程治療、TAM半程序貫AI或是全程TAM后以AI進行后期強化，在各種治療模式中AI均相對TAM顯示出顯著的DFS或無復發生存（RFS）優勢，使AI取代TAM成為絕經后激素受體陽性乳腺癌患者內分泌治療的金標準。 
    2007年圣加侖共識中AI臨床應用策略部分，委員會明確傾向于TAM治療2～3年后換用AI，而幾乎無人認可TAM治療5年后換用AI的臨床策略；對于已經完成 5年TAM治療的患者，大部分委員支持淋巴結陽性乳腺癌患者應再接受一段時間AI治療的方案；對于高危或人表皮生長因子受體（HER2）陽性乳腺癌患者，更多委員則接受起始使用AI的臨床策略。

初診絕經后患者的內分泌治療決策 
    ATAC研究評價了絕經后浸潤性乳腺癌患者手術與放化療相結合治療方案的療效。針對3116例TAM治療組和3125例AI治療組患者進行的6年隨訪結果顯示，AI在降低乳腺癌各種復發風險方面優于TAM，可顯著改善DFS。 
    BIG 1-98研究旨在比較TAM與AI進行全程治療的療效，后來又增加TAM→AI或相反順序序貫治療這兩種方案。 
    該研究單藥全程治療隨訪76個月的數據顯示，AI組DFS和至遠處復發時間（TDR）顯著優于TAM組，且OS有延長趨勢。而對于TAM→AI序貫、AI→TAM序貫與來曲唑單藥組對比，目前并無顯著差距。 
    Jones教授認為，由于此三組各僅有1500例左右的患者，樣本量相對較小，觀察到有統計學意義的事件量比較困難。但這三組目前對比的結論至少提示人們，如果正在接受AI治療的患者無法耐受，那么從AI轉回TAM繼續治療似乎不會帶來什么損失。 
    TEAM研究是目前最大型的國際多中心、隨機內分泌治療研究，迄今共納入9775例絕經后激素受體陽性的早期浸潤性乳腺癌患者。 
    該研究最初計劃對絕經后激素受體陽性乳腺癌患者以TAM或依西美坦（阿諾新）進行全程（5年）治療，主要終點為隨訪5年的DFS。由于IES研究證實TAM半程（2～3年）治療后換用依西美坦可顯著改善DFS并降低對側乳腺癌發生率，出于醫學倫理學考慮，TEAM研究者決定為所有TAM組患者換用依西美坦，并將2.75年隨訪的DFS列入主要終點。 
    2008年圣安東尼奧乳腺癌會議（SABCS）公布了TEAM研究隨訪2.75年的數據顯示了TAM和依西美坦治療2～3年的差異： RFS和至遠處轉移時間方面，依西美坦顯著優于TAM；主要終點DFS方面，在刪除入組后未用藥者和未滿2.5年即由TAM改用依西美坦者的數據后，與TAM相比，依西美坦將復發風險顯著降低了17%［風險比（HR）=0.83，P=0.02］。 
    Jones教授還特別指出，目前由于TAM交叉換組的頻繁發生（如來曲唑的BIG 1-98研究，阿那曲唑的ABCSG-8研究以及TEAM研究），人們需要認真審視意向治療分析（ITT）結論的真正臨床參考價值。對此，他本人也表示，在將要到來的2009年SABCS上，將有專題對內分泌研究中的刪除數據（censored）問題進行探討。 
    另外，兩組治療的耐受性均較好，無意外不良反應發生。依西美坦組提前中止治療的患者比例低于TAM組，提示依西美坦治療依從性可能優于TAM。 
    總之，TEAM研究證實：對絕經后的激素受體陽性乳腺癌患者以依西美坦啟動內分泌治療，可較TAM顯著改善用藥患者的DFS和RFS。該結果表明，在乳腺癌內分泌治療早期，依西美坦即可產生更大的臨床益處，并且沒有意外的安全性問題，印證了依西美坦在內分泌治療中相對于TAM的療效與安全優勢。 
    Jones 教授提醒人們，TEAM研究5年隨訪數據將于2009年SABCS上公布。TAM→依西美坦和依西美坦全程治療的效果比較值得關注。

經治絕經后患者的內分泌治療策略 
    IES031是一項重要的AI中途換藥的隨機對照臨床研究。中位隨訪55.7個月結果顯示，兩組DFS有顯著差異（HR=0.76，P=0.0001），無遠處轉移生存期（DDFS）也有顯著差異（HR=0.76，P=0.03），治療結束時依西美坦治療者DFS改善，絕對值增加3.3%。對于雌激素受體（ER）陽性或不明的患者，中途換用依西美坦的總生存情況也較TAM持續治療5年有顯著獲益。同時，中途換藥方案顯示了良好的安全性，能顯著降低血栓栓塞事件風險，嚴重婦科事件發生率顯著低于TAM治療方案并可逆轉TAM引起的子宮內膜增厚。應用TAM出現子宮內膜增厚（>5 mm）的患者改用依西美坦治療后，50%轉為正常。 
    在不久前的第15屆歐洲癌癥大會暨第34屆歐洲腫瘤內科學年會（ECCO 15-ESMO 34）上，IES研究更新了隨訪91個月的數據顯示，與TAM單藥相比，TAM治療2～3年后換用依西美坦不僅可顯著改善DFS，降低局部和遠處復發風險，而且能顯著增加OS（HR=0.86，P=0.04，圖）。迄今為止，IES研究是唯一證實AI有OS獲益的大型國際多中心臨床研究。 
    Jones 教授指出IES031研究顯示，經TAM治療2～3 年后改為依西美坦治療的患者，DFS在早期即可顯著改善，同時也小幅延長了OS。在不同的患者亞組中，依西美坦均具有總生存優勢。另外，中途換藥方案具有良好的安全性，對低危至中危患者是很好的選擇。在發表該結果的同期《柳葉刀》雜志有評論指出，IES031研究證實，換藥治療有利于降低患者復發和死亡危險，經長期隨訪后首次顯示藥物在治療結束后有持續益處，其作用與患者腫瘤類型無關。 
    對于“在臨床實踐中如何選擇AI”這一熱點問題，Jones教授介紹了他本人的經驗：在目前仍缺乏頭對頭對比數據之前，建議臨床嚴格遵循不同研究的方案、結論，以循證醫學原則選擇藥物。 
    例如，對于高危患者他傾向于采取AI 全程（Upfront）方案。而目前的證據來源于TEAM、BIG 1-98和ATAC研究，故三種AI均可選用。而對于需要應用換藥方案的患者，Jones教授稱其會更多考慮遵循目前最成熟的換藥循證醫學證據——IES031研究來指導用藥。

小結 
    Jones教授在演講中強調，上述大量循證醫學證據表明，TAM→AI換藥方案可顯著降低乳腺癌復發和死亡風險。由于ER陽性患者腫瘤復發高峰往往在治療后期出現，因此，內分泌治療時程應至少達到5年。對此，正在進行的MA17、B33研究可能會提供更多治療獲益證據。此外，Jones教授提醒人們，內分泌治療對絕經前患者療效確切，故臨床在考慮給與患者化療方案時，應同時想到內分泌治療策略。

TAG：乳腺癌 他莫昔芬 依西美坦