曲妥珠單抗(赫賽汀)在乳腺癌中的優(yōu)化治療

來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2010/4/14 11:04:00

　曲妥珠單抗（赫賽汀）作為第一個(gè)也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌和早期乳腺癌的人表皮生長因子受體2（HER2）單克隆抗體，被廣泛應(yīng)用于各期HER2陽性乳腺癌的治療。本屆圣安東尼奧乳腺癌會議（SABCS）對曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌中的進(jìn)一步優(yōu)化治療進(jìn)行了詳盡的報(bào)告。

　　局部晚期乳腺癌新輔助治療
　　許多Ⅱ期研究已顯示，赫賽汀聯(lián)合化療用于HER2陽性局部晚期乳腺癌新輔助治療能有效提高病理學(xué)完全緩解率（pCR），本次會議上公布的Ⅲ期臨床研究——NOAH研究進(jìn)一步肯定了其在乳腺癌新輔助治療中的價(jià)值。

　　NOAH研究共入組228例HER2高表達(dá)局部晚期乳腺癌患者，并設(shè)99例HER2陰性局部晚期乳腺癌患者作為陰性對照。新輔助化療方案為3療程多柔比星（60 mg/m2）和紫杉醇（150 mg/m2）聯(lián)合后序貫4療程紫杉醇（175 mg/m2）單藥，再序貫3療程CMF4周方案，共10療程的化療方案。HER2陽性組被隨機(jī)分為赫賽汀聯(lián)合化療組和單用化療組，前者在化療期間聯(lián)合應(yīng)用3周方案赫賽汀（初始劑量為8 mg/kg，以后為6 mg/kg），后者和HER2陰性組均接受10療程上述新輔助化療方案治療。赫賽汀治療組術(shù)后繼續(xù)接受赫賽汀3周方案治療直至第52周。

　　結(jié)果顯示，赫賽汀聯(lián)合化療組的pCR為43%，顯著高于HER2陽性單用化療組（23%）和HER2陰性組（17%）。中位隨訪3年時(shí)，赫賽汀組的無事件生存率（EFS）顯著高于HER2陽性單用化療組（P＝0.006），風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.56，在總生存（OS）率方面，赫賽汀組的HR為0.65，但無顯著性差異。針對EFS的亞組分析亦顯示，赫賽汀組療效在各個(gè)亞組中均優(yōu)于HER2陽性單用化療組。在耐受性方面，除3級心臟毒性外，三組在其他毒性方面無顯著性差異。

　　研究提示，在HER2陽性局部晚期乳腺癌新輔助治療中，赫賽汀聯(lián)合蒽環(huán)類和紫杉醇的治療方案能顯著提高EFS，且耐受性良好。該研究結(jié)果初步奠定了赫賽汀在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中的地位，其聯(lián)合化療的治療方案被推薦作為HER2陽性局部晚期乳腺癌新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

　　晚期乳腺癌治療
　　赫賽汀早在1998年就被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)作為HER2過度表達(dá)晚期乳腺癌的一線治療方案。本屆SABCS報(bào)告了多項(xiàng)有關(guān)赫賽汀在晚期乳腺癌中應(yīng)用的研究。

　　全線應(yīng)用 RegistHER研究對超過1023例新診斷HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線及腫瘤進(jìn)展后應(yīng)用赫賽汀的療效進(jìn)行群組分析。結(jié)果顯示，赫賽汀一線應(yīng)用的中位OS期為35.9個(gè)月，高于不用赫賽汀組（31.4個(gè)月）。進(jìn)展后使用赫賽汀組與不用赫賽汀組相比的HR為0.25。分析結(jié)果強(qiáng)烈提示對于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，即使一線赫賽汀治療失敗后，仍然可以在二線或三線化療基礎(chǔ)上繼續(xù)聯(lián)用赫賽汀，這將有助于降低疾病進(jìn)展后的死亡危險(xiǎn)，改善生存。

　　老年患者中的應(yīng)用一項(xiàng)德國大型研究對142家臨床中心的910例接受赫賽汀治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者進(jìn)行分組觀察，老年組定義為年齡＞65歲，年輕組為年齡≤65歲。結(jié)果顯示，年齡＞65歲不是赫賽汀在晚期乳腺癌治療中的禁忌證，不論患者年齡＞65歲還是≤65歲，赫賽汀在HER2陽性晚期乳腺癌患者中都能產(chǎn)生類似的療效。安全性方面，老年組除心臟毒性略高外，其他赫賽汀的不良反應(yīng)均與年輕組相似，且心臟毒性也是在可接受范圍內(nèi)，體現(xiàn)其在老年患者中安全性好。該研究支持在老年HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，應(yīng)用赫賽汀與化療聯(lián)合的治療方案。

　　心臟毒性分析對6項(xiàng)赫賽汀治療HER2陽性晚期乳腺癌研究（824例）的心臟毒性薈萃分析顯示，因赫賽汀治療導(dǎo)致的有癥狀的慢性心功能衰竭比例僅為1.6%，因左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降而停用赫賽汀的比例僅為3.9%，最常見的心臟癥狀為心律失常（4%）和心悸（2.6%），但通常無明顯臨床意義且不會留下后遺癥。研究支持赫賽汀作為HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的基本治療方案之一。

　　低危早期乳腺癌輔助治療
　　6項(xiàng)赫賽汀用于HER2陽性乳腺癌輔助治療的大樣本研究——HERA、NCCTG N9831、NSABP B-31、BCIRG 006、PACS-04和FinHer的研究結(jié)果一致顯示，HER2陽性乳腺癌患者在術(shù)后輔助化療的基礎(chǔ)上接受1年赫賽汀治療能顯著提高無病生存（DFS）率。本次會議上，有研究者報(bào)告，2006年951例被診斷為乳腺癌的患者中，12.3%（117/951例）為HER2陽性早期乳腺癌患者，其中50.4%（59/117例）接受了赫賽汀治療，患者未接受赫賽汀治療的最常見原因是低危狀態(tài)。結(jié)果顯示，HER2陰性者和陽性者的5年乳腺癌特異生存率分別為96%和68%。研究支持對低危HER2陽性者也給予赫賽汀治療。因此，赫賽汀有望成為HER2陽性早期乳腺癌輔助治療的基礎(chǔ)用藥。

　　值得探討的問題
　　1.輔助治療最佳用藥時(shí)期
　　HERA研究是赫賽汀用于HER2陽性乳腺癌輔助治療的樣本量最大（5102例）的臨床研究。結(jié)果顯示，1年赫賽汀輔助治療組的死亡危險(xiǎn)比觀察組降低34%，但由于2年赫賽汀組發(fā)生事件數(shù)未達(dá)到預(yù)定數(shù)量，其結(jié)果將延遲到2011年公布，因此2年赫賽汀輔助治療是否比1年具有更大的生存優(yōu)勢有待證實(shí)。

　　此外，法國的PHARE研究、英國的PERSEPHONE研究、芬蘭的SOLD研究和意大利的ShortHER研究入組病例數(shù)均超過2500例，其中SOLD研究結(jié)果提示，1年赫賽汀輔助治療在DFS率上優(yōu)于9星期的短期治療；其他3項(xiàng)研究提示，1年赫賽汀輔助治療在DFS率上至少不低于半年以內(nèi)的短期赫賽汀輔助治療。因此，目前赫賽汀用于HER2陽性早期乳腺癌輔助治療的推薦最佳治療時(shí)期為1年。

　　2.與化療聯(lián)合還是序貫應(yīng)用？
　　赫賽汀用于HER2陽性乳腺癌輔助治療的大型臨床研究中，HERA研究、NCCTG N9831研究、NSABP B-31研究和BCIRG 006研究均涉及赫賽汀與化療聯(lián)合或序貫應(yīng)用的分析和比較。

　　其中HERA研究分析了標(biāo)準(zhǔn)方案化療后序貫1年或2年赫賽汀輔助治療的療效；BCIRG 006分析赫賽汀聯(lián)合多西他賽＋卡鉑方案和多西他賽序貫4療程AC方案的療效；NCCTG N9831分析了在4療程AC方案后，赫賽汀聯(lián)合紫杉醇和赫賽汀序貫紫杉醇的療效；NSABP B-31則分析了4療程AC方案后，赫賽汀聯(lián)合紫杉醇與單用紫杉醇的療效。但至今為止，以上研究尚不能有效提供有關(guān)赫賽汀與化療聯(lián)合或序貫應(yīng)用的療效差別的證據(jù)，不同研究間也不能進(jìn)行有關(guān)赫賽汀與化療聯(lián)合或序貫應(yīng)用的優(yōu)劣比較。目前僅NCCTG N9831研究在非計(jì)劃內(nèi)分析中初步提示，赫賽汀與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用的療效可能高于序貫應(yīng)用。因此最終的分析結(jié)果還有待臨床研究的證實(shí)。

　　3.與其他新的靶向藥物聯(lián)用
　　帕妥珠單抗與赫賽汀分別結(jié)合在HER2受體細(xì)胞外區(qū)域的不同位點(diǎn)，理論上兩者可能具有生物學(xué)協(xié)同效應(yīng)。一項(xiàng)有關(guān)赫賽汀和帕妥珠單抗聯(lián)合用于HER2陽性局部晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行中，計(jì)劃入組400例患者。本研究希望了解赫賽汀和帕妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用是否能在HER2陽性局部晚期乳腺癌新輔助治療中獲得更好的pCR，并分析其可能的生物學(xué)效應(yīng)。

　　一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究擬對赫賽汀與貝伐單抗在HER2陽性乳腺癌輔助治療中的協(xié)同效應(yīng)進(jìn)行探討。研究計(jì)劃入組3600例HER2陽性且淋巴結(jié)陽性或高危淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者。研究希望了解赫賽汀和貝伐單抗在HER2陽性乳腺癌輔助治療中的協(xié)同效應(yīng)及其與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的最佳方案。

　　小結(jié)
　　本屆SABCS對赫賽汀在HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌、局部晚期乳腺癌、低危早期乳腺癌治療中的應(yīng)用療效及安全性進(jìn)行了大量更新并提出了進(jìn)一步研究的方向，這對HER2陽性乳腺癌治療的優(yōu)化和患者長期生存率的提高都將產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

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