卡培他濱(希羅達)治療乳腺癌的最新臨床研究進展

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/5/7 2:14:00

乳腺癌是世界范圍內女性發病率最高的惡性腫瘤，目前全球每年的新增病例約為110萬例。卡培他濱（希羅達）是一種治療乳腺癌的口服化療藥物，已證實其單藥或聯合其他藥物可為患者提供生存益處。現將近來國際會議上有關卡培他濱（希羅達）治療乳腺癌的最新臨床研究進展簡述如下。

乳腺癌的新輔助化療

在2008年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，有兩項臨床研究證實了卡培他濱（希羅達）在乳腺癌新輔助治療中的價值。法國貝爾東-里戈（Berton-Rigaud）等開展的Ⅱ期隨機研究比較了CEX方案（環磷酰胺+表柔比星+卡培他濱（希羅達））4個療程和FEC方案（氟尿嘧啶+表柔比星+環磷酰胺）4個療程的療效。結果顯示，兩組病理完全緩解率分別為20%和13%，CEX方案的臨床獲益優于FEC方案，并且藥物之間沒有藥代動力學的相互作用。患者在接受CEX方案新輔助化療后序貫多西他賽化療的耐受性良好。適合FEC方案輔助化療的患者也可以考慮采用CEX方案。另一項研究（ECTO Ⅱ試驗）共入組102例可手術的乳腺癌患者，其中AP（多柔比星+紫杉醇）→CMF（環磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）組35例，AP→ CMX（環磷酰胺+氨甲蝶呤+卡培他濱（希羅達））組32例，AC（多柔比星+環磷酰胺）→XP（卡培他濱（希羅達）+紫杉醇）組35例，結果提示，3個方案均具有良好的安全性，而且卡培他濱（希羅達）替代氟尿嘧啶不會影響患者對方案的耐受性。無論是原發病灶還是腋下淋巴結的病理完全緩解率，含卡培他濱（希羅達）的方案均優于不含卡培他濱（希羅達）的方案。

早期乳腺癌的輔助化療

高危早期乳腺癌

對高危的早期乳腺癌患者而言，在蒽環類聯合紫杉類為主的乳腺癌輔助化療方案中加入卡培他濱（希羅達）后，可降低其復發危險，提高療效，這是在2008年圣安東尼奧乳腺癌會議（SABCS）上，由芬蘭乳腺癌研究組（FBCG）開展的一項大型隨機多中心的Ⅲ期臨床試驗（FinXX）的研究結果。該研究共入組1500例無遠處轉移、自診斷起5年內復發風險>25%的患者。主要研究終點是比較XT→CEX方案（多西他賽+卡培他濱（希羅達）序貫環磷酰胺+表柔比星+卡培他濱（希羅達））和T→CEF方案（多西他賽序貫環磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶）輔助治療早期高危乳腺癌患者的無復發生存率（RFS）。次要研究終點包括評價和比較兩組方案的安全性和總生存（OS）。

中期研究結果顯示，在中位隨訪3年時，與對照組（T→CEF方案）相比，含卡培他濱（希羅達）的試驗組（XT→CEX方案）復發風險降低了34%（HR=0.66，圖1），OS的數據雖然尚無最終結果，但XT→CEX方案已顯示出改善生存的趨勢（HR=0.66，P=0.089）。其中值得關注的是，盡管卡培他濱（希羅達）組多西他賽的使用劑量（60 mg/m²）較對照組低（80 mg/m²），但仍取得了顯著療效。在安全性方面，兩組患者均有良好的耐受性，其中含卡培他濱（希羅達）組手足綜合征（11.1%對0.3%）、腹瀉（6.2%對3.4%）及口腔炎（4.2%對1.6%）的發生率較高，而T→CEF組有較高的3/4級粒缺性發熱/感染率（20.2%對10.0%）和肌肉疼痛率（8.0%對1.9%）。

雖是中期研究結果，但卻初步顯示了卡培他濱（希羅達）在乳腺癌術后輔助治療中的價值，也提示了XT→CEX方案可能成為高危乳腺癌術后輔助化療的標準治療方案。該試驗的最終結果將于2010年公布。

老年早期乳腺癌

在老年早期乳腺癌患者的輔助化療中，與聯合化療相比，卡培他濱（希羅達）單藥治療的結果不甚理想。迄今為止，在乳腺癌的輔助化療中尚沒有任何單藥可被證明與聯合化療的療效相當。在2008年ASCO年會上的一項研究（CALGB/CTSU 49907）比較了卡培他濱（希羅達）單藥與CMF/AC標準化療方案（環磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶或多柔比星+環磷酰胺）的療效。但在該研究中，我們無法得知對照組是CMF還是AC方案組，所以目前無法得知卡培他濱（希羅達）單藥比較CMF方案治療早期乳腺癌的結果。該研究入組633名65歲以上的女性乳腺癌患者，主要研究終點是RFS。結果顯示，與標準化療組相比，卡培他濱（希羅達）組在RFS和OS方面均處劣勢，主要是在激素受體陰性的患者中差異較大。因此，當卡培他濱（希羅達）用于乳腺癌輔助治療時，尤其是激素受體陰性的乳腺癌患者，應該選用聯合化療。

在2009年圣加侖（St.Gallen）早期乳腺癌研討會上，蓋爾伯（Gelber）教授指出，在雌激素受體（ER）陽性的患者中，卡培他濱（希羅達）單藥治療與CMF/AC療效相當，提示ER陽性的65歲以上的乳腺癌患者可用卡培他濱（希羅達）單藥進行輔助治療。

圖1 FinXX研究顯示卡培他濱（希羅達）組較對照組的疾病復發風險降低了34%

晚期乳腺癌的化療

卡培他濱（希羅達）是美國FDA最早批準用于治療對蒽環類和紫杉類藥物耐藥的乳腺癌藥物。卡培他濱（希羅達）連續或間斷服用治療轉移性乳腺癌在生存期方面要優于經典CMF方案。對于已經接受過蒽環類藥物或對蒽環類藥物耐藥的乳腺癌，多西他賽+卡培他濱（希羅達）方案是一個有效的方案，相對于多西他賽單藥治療來講，它不但能夠提高有效率，而且能夠延長中位至疾病進展時間（TTP）或無進展生存（PFS）期，并提高總生存率。

在2008年ASCO年會上，卡培他濱（希羅達）治療晚期乳腺癌仍是關注熱點之一。巴舍洛（Bachelot）等報道，對于初治的復發或轉移性乳腺癌患者，多西他賽+卡培他濱（希羅達）治療方案的中位PFS期為12.4個月，多西他賽+表柔比星方案為8.8個月（P＝0.08）。莫羅（Mauro）等報道了一項Ⅲ期多中心臨床試驗，多西他賽+表柔比星+卡培他濱（希羅達）方案的中位總生存期長達34.5個月，多西他賽+表柔比星方案的中位總生存期為27.8個月。

對于已經接受過蒽環類藥物和紫杉類藥物治療、曲妥珠單抗耐藥的人表皮生長因子受體2（HER2）陽性的乳腺癌，馮明凱維奇（von Minckwitz）等報道了一項Ⅲ期臨床試驗的更新結果。結果顯示，卡培他濱（希羅達）與卡培他濱（希羅達）+曲妥珠單抗的治療有效率分別為25%和49%，中位PFS期分別為5.6個月和8.5個月，中位總生存期分別為19.9個月和20.3個月。這一結果進一步證明了在曲妥珠單抗發生耐藥后繼續使用曲妥珠單抗聯合卡培他濱（希羅達）治療乳腺癌的必要性。

對不良反應的控制

脫發是乳腺癌患者接受化療的嚴重不良反應之一，減少脫發及其對患者的影響是一個世界性難題。

在今年的圣加侖早期乳腺癌研討會上，公布了由西班牙乳腺癌研究組（GEICAM）開展的一項研究的初步結果：與標準化療組相比，含卡培他濱（希羅達）方案化療組的女性患者戴假發的平均時間縮短了1/3以上。該研究的目的是評估與標準化療方案EC→T（表柔比星+環磷酰胺序貫多西他賽）相比，將卡培他濱（希羅達）加入試驗性輔助治療方案ET→X（表柔比星+環磷酰胺序貫卡培他濱（希羅達））是否能為可手術乳腺癌患者提供一種更優的治療選擇。

研究者對因化療所致脫發的乳腺癌患者（262 例）進行了問卷調查，化療結束1~2 年后的調查結果顯示：與不含卡培他濱（希羅達）方案治療組相比，含卡培他濱（希羅達）方案治療組患者的頭發未完全恢復的比例明顯降低（11%對28%），且患者戴假發的平均時間顯著縮短（5.85個月對8.35個月，圖2）。在不含卡培他濱（希羅達）治療組中，部分患者持續出現 2 級脫發，需要終生戴假發；而在卡培他濱（希羅達）治療組中，無此情況發生。