HER2+乳腺癌：赫賽汀(曲妥珠單抗)的循證之路

    抗腫瘤藥物研究的發展方向是尋找特異性更強、療效更好、毒性更低的藥物。尋找合適的抗腫瘤治療靶點至關重要。人類乳腺癌中有25%~30%存在HER2過表達。HER2陽性常意味著患者的預后更差，不論乳腺癌患者是否有腋窩淋巴結轉移，HER2陽性患者的平均生存期明顯短于HER2陰性患者，因此HER2是乳腺癌患者的獨立預后指標，同時還是很多腫瘤治療藥物的預測指標。曲妥珠單抗（赫賽汀）是以HER2為靶點的人源化單克隆抗體，是實體瘤治療領域的第一種分子靶向性藥物。臨床前、晚期及早期乳腺癌治療的循證醫學證據均顯示,曲妥珠單抗（赫賽汀）治療乳腺癌的療效確切，其與化療藥物聯合具有協同或累加作用。

HER2陽性晚期乳腺癌 
    曲妥珠單抗（赫賽汀）是患者獲得最佳生存的必然選擇 
    曲妥珠單抗（赫賽汀）在晚期乳腺癌的治療，從單藥治療到聯合化療均顯示良好療效。 
    臨床前研究顯示，曲妥珠單抗（赫賽汀）與鉑類（卡鉑或順鉑）、多西他賽和長春瑞濱具有協同作用，與多柔比星、紫杉醇和環磷酰胺具有疊加作用。臨床實踐中曲妥珠單抗（赫賽汀）與紫杉類藥物的聯合，不僅明顯提高治療有效率，更令人振奮的是患者的生存期得以延長。曲妥珠單抗（赫賽汀）聯合紫杉醇的Ⅲ期臨床研究顯示，曲妥珠單抗（赫賽汀）聯合紫杉醇與紫杉醇單藥比較，有效率、疾病進展時間（TTP）及療效維持時間均明顯較好，總生存期（OS）從17.9個月延長至24.8個月。正是基于該項研究的結果，美國于1998年、歐盟于2000年批準曲妥珠單抗（赫賽汀）聯合紫杉醇用于治療HER2過表達乳腺癌。 
    曲妥珠單抗（赫賽汀）聯合多西他賽一線治療轉移性乳腺癌的Ⅲ期臨床研究結果也顯示了聯合組在有效率（61.0% vs. 34.0%）、TTP（10.6 vs. 5.7個月）、療效維持時間（11.4 vs. 5.1個月）和OS（30.5 vs. 22.1個月）上均明顯優于多西他賽單藥組（統計學均有顯著性差異）。尤其值得注意的是聯合組中位生存期從22.7個月提高到31.2個月（P=0.0062）超過對照組8.5個月（見下圖）。因此，對蒽環類治療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌患者，曲妥珠單抗（赫賽汀）聯合紫杉類藥物是一線治療的首選方案。 

曲妥珠單抗（赫賽汀）成為HER2陽性乳腺癌的基礎用藥 
    曲妥珠單抗（赫賽汀）不僅在早期和轉移性HER2陽性乳腺癌的輔助治療中具有良好的療效，而且在局部晚期乳腺癌新輔助治療中的也起積極的作用。目前報道的聯合曲妥珠單抗（赫賽汀）用于乳腺癌新輔助治療的臨床試驗共有20余項，聯合的化療藥物主要有多西他賽，其他的還有紫杉醇、長春瑞濱、紫杉類聯合鉑類藥物等。這些試驗均顯示曲妥珠單抗（赫賽汀）聯合化療具有較好的療效，病理完全緩解率（pCR）為7%~78%。NOAH Ⅲ期研究（228例）結果顯示,化療聯合曲妥珠單抗（赫賽汀）較單純化療顯著提高HER2陽性患者的pCR率（43% vs. 23%；P=0.002）。HER2陰性患者的總有效率（66%）和pCR率（17%）與未接受曲妥珠單抗（赫賽汀）治療的HER2陽性患者接近。 

    總之，曲妥珠單抗（赫賽汀）不僅可為早期乳腺癌患者提供治愈機會、降低復發風險，而且可用于復發轉移乳腺癌的治療，以及治療進展后的繼續用藥。因此，曲妥珠單抗（赫賽汀）聯合化療是目前唯一全線治療HER2陽性乳腺癌均可獲益的基礎治療，是HER2陽性轉移性乳腺癌患者獲得最佳生存的必然選擇。

    對于紫杉類治療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌患者，我們還可以考慮曲妥珠單抗（赫賽汀）聯合其他化療藥物（包括蒽環類、卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱等），甚至是三藥的聯合。一些Ⅱ期研究都證實上述聯合是安全有效的。必要時也可以考慮曲妥珠單抗（赫賽汀）與心臟毒性小的蒽環類藥物（如脂質體多柔比星）聯合。 
    研究表明，曲妥珠單抗（赫賽汀）無論單藥或聯合化療應用都能顯著延長HER2陽性乳腺癌患者的生存期,尤其是一線應用時生存期優勢的獲得更顯著。目前NCCN等臨床治療指南均推薦曲妥珠單抗（赫賽汀）作為HER2陽性轉移性乳腺癌（mBC）患者的基礎治療。 
    曲妥珠單抗（赫賽汀）聯合化療藥物治療HER2陽性mBC能提高療效，延長生存。而即使對曲妥珠單抗（赫賽汀）治療失敗后的乳腺癌，曲妥珠單抗（赫賽汀）繼續應用也會延長患者的生存期。前瞻性的Ⅲ期隨機臨床研究（GBG-26）入組了曲妥珠單抗（赫賽汀）治療失敗的晚期乳腺癌患者，對156例患者的分析結果顯示，與僅接受卡培他濱治療相比，曲妥珠單抗（赫賽汀）聯合卡培他濱能使患者的疾病進展時間（TTP）從5.6個月延長至8.2個月（P＝0.034），有效率也從54%提高至75%。而且GBG-26研究顯示了曲妥珠單抗（赫賽汀）良好的心臟耐受性。 
    另外，因藥物的毒副作用決定了患者能否堅持治療，在選擇用藥時也應予以考慮。比如諾拉替尼、拉帕替尼最常見的不良反應是腹瀉等胃腸道副作用，難以讓患者堅持治療。而曲妥珠單抗（赫賽汀）不良反應輕微，耐受性良好，一些老年或一般情況差的患者也可以長期用藥。 
    因此，從療效和藥物不良反應等方面綜合考慮，曲妥珠單抗（赫賽汀）在HER2陽性乳腺癌的各個階段應用均可延長生存期，是HER2陽性mBC患者獲得最佳生存的必然選擇。

HER2陽性早期乳腺癌 
    曲妥珠單抗（赫賽汀）提供治愈機會 降低復發風險 
    曲妥珠單抗（赫賽汀）是目前乳腺癌術后輔助生物治療的代表藥物，對于HER2陽性患者早期給予充分治療，才能爭取治愈機會。NASBP-31研究、NCCTG N9831、BCIRG006研究和HERA研究了2~3年隨訪的研究結果的相繼公布，證實了曲妥珠單抗（赫賽汀）在乳腺癌輔助治療中的積極作用。（見下表）

四項研究總計入組13 
    1000例早期HER2過表達乳腺癌患者，均證實了曲妥珠單抗（赫賽汀）可降低復發風險39%~52%，共使60多萬患者從中獲益，這對HER2陽性乳腺癌的治療具有里程碑的意義。因此美國2006年NCCN診療指南已將曲妥珠單抗（赫賽汀）1年列入HER2陽性乳腺癌的推薦輔助治療。隨著曲妥珠單抗（赫賽汀）在輔助治療中的廣泛應用，已有更多HER2陽性患者的不良預后得到改善。 
    2009年St. Gallen會議公布了HERA研究中位隨訪4年的結果，1年曲妥珠單抗（赫賽汀）的無病生存仍保持優勢。由于2005年HERA研究公布的隨訪結果就顯示1年曲妥珠單抗（赫賽汀）治療優于觀察組，觀察組患者可以選擇接受曲妥珠單抗（赫賽汀）治療，也可以繼續留在觀察組，所以4年隨訪結果顯示，觀察組中接受曲妥珠單抗（赫賽汀）治療與不治療患者相比，DFS和OS均有優勢。提示術后沒有立即選擇曲妥珠單抗（赫賽汀）輔助治療的患者，經過一段時間仍可推薦使用曲妥珠單抗（赫賽汀）1年治療。

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